Тиаминзависимая мегалобластная анемия

Встречается очень редко; наследуется аутосомно-рецессив- но. У больных отмечается мегалобластная анемия, может быть сидеробластная анемия с кольцевидными сидеробла- стами. Имеются лейкопения, тромбоцитопения.

Патогенез болезни не ясен. Полагают, что заболевание может быть обусловлено либо нарушением транспорта тиамина, либо дефицитом активности тиаминзависимого фермента пирофосфокиназы.

Лечение: использование витамина В12, фолиевой кислоты неэффективно. Назначают тиамин по 100 мг в сутки внутрь ежедневно до полной нормализации гематологических показателей, затем проводится поддерживающая терапия тиамином по 25 мг в сутки. При отмене препарата через несколько месяцев возникает рецидив заболевания.

Лабораторные данные при мегалобластных анемиях

Лабораторные показатели имеют решающее значение в диагностике мегалобластных анемий. Необходимо помнить, что назначение витамина В12, фолиевой кислоты, гемотрансфузий до установления диагноза может существенно затруднить диагностику, так как «стушует» важный диагнос-

Таблица 25

Наследственные мегалобластные анемии, обусловленные дефицитом ферментов, участвующих

в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований

тический признак — мегалобластные изменения в костном мозге.

В гемограмме обнаруживают гиперхромную (ЦП = 1,2— 1,4) гипорегенераторную анемию различной степени тяжести. Число эритроцитов непропорционально уменьшено по отношению к гематокриту, поэтому анемия макроцитарная — диаметр эритроцитов увеличен до 12-14 мкм и более, объем их резко увеличен — MCV — 110-140 П и более (макроовалоциты). Встречаются эритроциты с базо- фильной пунктацией цитоплазмы. В них обнаруживаются остатки ядра — тельца Жолли, кольца Кебота, пылинки Вейденрейха. Число ретикулоцитов снижено и составляет 1-2 %о. Могут встречаться мегалобласты. Возможны умеренная лейконейтропения (лейкоциты 1,5-4,0 х 109/л), тромбоцитопения (50-15 х 109/л), появляются гигантских форм нейтрофилы с гиперсегментацией ядер (в ядре обнаруживается более 5 долей). Необходимо помнить, что у большинства больных с одновременным дефицитом железа, талассемней или анемией на фоне хронического заболевания признаки мегалобластоза могут быть без макроци- тоза.

Мегалобластный тип кроветворения устанавливают только после исследования костного мозга. В стернальном пунктате число миелокариоцитов повышено, увеличено содержание клеток эритроидного ростка, клетки в основном представлены мегалобластами — крупными клетками с нежной структурой ядра не только на ранних, но и на поздних стадиях созревания. «Ядро мегалобласта напоминает песок, испещренный каплями небольшого дождя, тогда как ядро нормоцита напоминает растрескавшуюся землю» [Л. И. Идельсон, 1979]. Характерна ранняя гемоглобинизация цитоплазмы мегалобластов. На-, блюдаются морфологические изменения в клетках миело- идного ростка и мегакариоцитах. Отмечается задержка созревания гранулоцитов, обнаруживаются гигантские метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы. Число мегакариоцитов нормальное или снижено.

Биохимически, как правило, определяется умеренное повышение уровня непрямого билирубина. Содержание сывороточного железа нормальное или до лечения несколько повышено; с началом лечения и быстрой утилизацией железа костным мозгом уровень его нормализуется.

Уровень витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови измеряют с помощью радиоактивных или микробиологических методов. Концентрация витамина В|2 в сыворотке крови в норме составляет 200-800 пг/мл (при недостаточности ниже 100 пг/мл), фолиевой кислоты 5-20 нг/мл (при ее недостаточности уровень становится ниже 3 нг/мл). Уровень фолата в эритроцитах в норме равен 74-640 нг/мл, при дефиците фолатов составляет менее 70 нг/мл. Так как уровень фолата в сыворотке отражает недавнее поступление последнего с пищей, то он будет низким уже через 24-48 ч после прекращения приема фолневой кислоты. Наоборот, у больных с дефицитом фолата его уровень нормализуется через несколько часов после принятия пищи, содержащей фолат. Гемолизированные эритроциты выделяют фолиевую кислоту в сыворотку, ложно повышая сывороточный уровень даже при внутриклеточном дефиците фолата. Дефицит кобаламина, ухудшающий полиглутами- нирование фолата, может вызвать его утечку из клеток, что приводит к снижению уровня фолата в эритроцитах при нормальном уровне в сыворотке.

При снижении концентрации витамина В12 в сыворотке крови отмечаются метилмалоновая ацидурия, гомоцистину- рия. В норме за 24 ч с мочой экскретируется 0-3,5 мг метилмалоната, а при дефиците витамина В|2 его экскреция увеличивается в несколько десятков раз. При низком уровне фолатов в сыворотке крови наблюдается экскреция с мочой формиминглутаминовой кислоты.

Для дифференциальной диагностики между дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты применяют ализерин красный. При окраске мазков костного мозга окрашиваются ме- галобласты, образовавшиеся вследствие дефицита витамина В|2, а не фолиевой кислоты.

Всасывание витамина В12 оценивают с помощью теста Шиллинга, при котором используется радиоактивный витамин. Больной получает внутрь небольшое количество витамина В|2, меченного 57Со; в организме он соединяется с внутренним фактором желудочного секрета и поступает в терминальный отдел подвздошной кишки, в котором всасывается. Поскольку всосавшийся витамин переходит в связанное с белками крови и тканей состояние, в норме он не выводится мочой. Затем парентерально вводят большую дозу (1000 мкг внутримышечно) нерадиоактивного витамина для насыщения циркулирующих кобаламинсвязыва- ющих белков (транскобаламинов I и II) и обеспечения максимальной экскреции абсорбированного из кишечника радиоактивного витамина с мочой. В норме в суточной порции мочи появляется 10—35 % ранее всосавшегося витамина, у больных с дефицитом кобаламина экскретируется менее 3 % от введенной дозы. Связь нарушения всасывания витамина с отсутствием внутреннего фактора может быть подтверждена с помощью модифицированного теста Шиллинга: радиоактивный витамин вводят вместе с 30 мг внутреннего фактора. Если нарушение всасывания витамина В|2 вызвано отсутствием внутреннего фактора, то радиоактивный витамин абсорбируется в адекватных количествах, выделяемых с мочой. С другой стороны, если нарушение всасывания витамина обусловлено аномалией рецепторных зон в подвздошной кишке или другими причинами, связанными с кишечником, то после введения внутреннего фактора процессы абсорбции витамина не нормализуются. Если нарушение абсорбции не компенсируется, пробу можно повторить после назначения курса антибиотиков широкого спектра действия (подавление избыточного бактериального роста) и последующего применения панкреатических ферментов (устранение панкреатической недостаточности). Проба Шиллинга показательна лишь при тщательном сборе мочи. Тест Шиллинга для выявления мальабсорбции витамина В,, у детей не применяется, поскольку он связан с введением в организм радиоактивного препарата.

Для исключения мальабсорбции фолатов проводят следующую пробу: больной получает внутрь 5 мг птероилглу- таминовой кислоты, что приводит к повышению уровня фолиевой кислоты до 100 нг/мл в течение часа. Если уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови не повышается, маль- абсорбция фолата считается доказанной.