<<
>>

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Вторичные иммунодефицитные состояния, или вторичные иммунодефициты (ВтИД) — нарушения иммунной системы, развивающиеся в постнеонатальном периоде у детей или у взрослых и не являющиеся результатом генетических дефектов.

Среди ВтИД выделены три формы: приобретенная, индуцированная, спонтанная (СтИА, 2001).

Наиболее ярким примером приобретенной формы ВтИД является ВИЧ-инфекция с развитием синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Спонтанная форма ВтИД характеризуется отсутствием явной (очевидной) причины, вызвавшей нарушение иммунной реактивности у больного с чередой следующих друг за другом часто вяло текущих инфекционных заболеваний и отсутствием каких-либо отклонений в иммунном статусе (при современном уровне обследования). Согласно СтИА (2001), эта форма является доминирующей среди ВтИД. Однако при этом не учитывают дефекты микронутриентов питания, в частности микроэлементозы, гипо- витаминозы и др. (см. главу 5), экологические вредности, дефекты стиля жизни семьи, перекрестную инфекцию в семье, детском коллективе (см.

«Введение»), поэтому, на наш взгляд, доминирует у детей безусловно индуцированная форма ВтИД. Спонтанная — это ВтИД с не выявленными причинами.

Индуцированная форма ВтИД у детей наиболее часто вызвана дефицитами питания (в том числе и внутриутробными), инфекциями, среди которых особое место занимают внутриутробные, диарейным синдромом.

Значительную роль в возникновении ВтИД играют лекарственные препараты: общеизвестен эффект цитостатиков и стероидных гормонов. Депрессорное же влияние многих антибиотиков, препаратов, применяемых при наркозе, длительный прием М-холинолитиков, р-адреномиметиков, а-адренолитиков, повышающих уровень цАМФ, не всегда принимают во внимание.

Необходимо помнить, что одни и те же препараты в зависимости от дозы могут выступать как в роли иммунодепрессантов, так и стимуляторов (это касается прежде всего глюкокортикоидов и цитостатиков).

Подавление Т-супрессоров может оказать стимулирующее действие, в то же время супрессорным эффектом обладают препараты, стимулирующие Т-супрессо- ры, например, левамизол, Т-активин, вилозен и другие (см. ниже). Механизмы лекарственной иммуносупрессии различны, особенно гетерогенна группа антибиотиков. Тетрациклины, сульфаниламиды, триметоприм, метранидазол оказывают антифолатное действие.

Основные причины ВтИД:

1. Дефект питания.

2. Инфекции.

3. Гельминтозы.

4. Протеинурия в связи с болезнями почек.

5. Хроническая почечная недостаточность (уремия).

6. Диарейный синдром.

7. Стресс-синдром.

8. Оперативное вмешательство (наркоз + стресс + травма).

9. Эндокринопатии (сахарный диабет, гипотиреоз и др.).

10. Лекарства (глюкокортикостероиды, антибиотики, цитостатики и другие иммунодепрессанты).

11. Низкая масса тела при рождении.

Глюкокортикостероиды вызывают иммуносупрессию через ряд механизмов:

1. Снижают хемотаксис и секрецию медиаторов моноцитами (в том числе ИЛ-1).

2. Снижают пролиферативную активность в большей степени Т-, но также и В-лимфоцитов, освобождение лимфокинов (в том числе ИЛ-2), цитотоксичность лимфоцитов.

3. Стимулируют супрессорную активность.

Глюкокортикостероиды, стабилизируя мембраны лизосом, рибосом, липосом, подавляют эффекторные механизмы иммунного ответа. При проведении терапии внутривенными препаратами у-глобулина (особенно на фоне имеющегося ИДС) нужно помнить, что большие дозы блокируют FcR на фагоцитах и В-лимфоцитах со всеми вытекающими последствиями. Препараты, содержащие моноклональные антитела к различным рецепторам (CD4, CD5, CD3, молекулам адгезии, ИЛ-1), вызывают блокаду иммунного ответа на различных этапах воспаления.

Лечебные мероприятия, прежде всего реанимационные, включая операции, наркоз, плазмаферез, облучение, являются причинами временных ВтИД. Нельзя недооценивать и роль стресса как иммунодепрессивного фактора (нередко аутоиммунные заболевания манифестируют после тяжелого стресса).

Сочетание нескольких факторов, опасных по развитию ИДС, повышает риск его возникновения или углубляет имеющийся.

ВтИД — спутник сахарного диабета, аутоиммунных процессов, хронической почечной недостаточности, злокачественных новообразований, ожоговой болезни, цирроза печени, старения. Между инфекцией, аутоиммунными заболеваниями (особенно системными), опухолями и иммунодефицитом имеется тесная взаимосвязь (см. рис. 136). ИДС предрасполагает ко всем трем. В свою очередь, каждое из них нарушает механизмы регуляции иммунитета и является причиной ВтИД. Таким образом формируются порочные круги, и не всегда легко определить первопричину. Общность медиаторов иммунитета, воспаления и гемостаза (см. эффекты цитокинов) предполагает наличие как при первичных, так и при вторичных иммунодефицитах, имеющих значительную продолжительность, расстройства пролиферации, кроветворения, тромбоцитопоэза, прокоагулянтной активности, гемостаза.

Механизмы подавления иммунитета при вторичных ИДС — различны и, как правило, имеется сочетание нескольких: повреждающее действие на мак- рофагально/моноцитарное звено с нарушением любой из функций (хемотаксиса, фагоцитоза, бактерицидной и бактериостатической активности; эндоци- тоза, процессирования и презентации антигена); секреции эффекторных и регуляторных молекул; прямой и непрямой цитотоксичности (АЗКЦ)); прямой или опосредованный цитотоксический или/и супрессорный эффект на регуляторные (чаще Т-хелперы) и эффекторные популяции/субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, естественные киллеры, гранулоциты.

Инфекции вызывают ВтИД разной глубины, характера и длительности. Имеет значение не только вид патогена, но и его вирулентность, доза, путь проникновения, а также наследственное предрасположение и преморбид- ный фон (например, предшествующее голодание, охлаждение, травма, стресс, оперативное вмешательство и другие факторы). Эти же факторы, осложнившие течение основного заболевания, усиливают ИДС, в частности инфекция, предшествовавшая оперативному вмешательству, значительно повышает риск послеоперационных осложнений.

Тяжесть заболевания, как правило, коррелирует со степенью иммунодефицита. Острые инфекции вызывают временный ВтИД, пик которого часто совпадает с острым периодом заболевания (корь, краснуха, грипп, острый гепатит, паротит и другие), однако восстановление иммунного статуса может затянуться на месяцы. Общепризнанно, что ВтИД являются важным звеном патогенеза инфекций. С ними связывают развитие вторичных инфекционных осложнений, возбудителями которых часто являются условно-пато-

генные микроорганизмы, простейшие, грибы. Нередко именно они определяют клиническое течение и исход заболевания. Вторичные инфекции проявляются в виде отита, пневмонии, синдрома токсического шока, менингита, сепсиса. При гнойно-септическом процессе не всегда легко понять, каким возбудителем первично вызван инфекционный процесс. Важно помнить, что модуляция иммунного ответа на вторичные инфекции может проявляться и в виде усиления (неспецифического) иммунного ответа, при этом часто в динамике заболевания эффект усиления и подавления сменяют друг друга. Выявление ИДС в ходе инфекционного процесса может быть использовано в прогностических целях. Например, выявление дефекта нейтрофилов при брюшном тифе предшествует рецидиву заболевания; аналогичный прогноз имеет факт снижения количества Т-хелперов при инфекционном мононуклеозе и паротите. На фоне иммунодефицита возрастает риск бактерионосительства. Высокий уровень ЦИК в пуповинной крови, отражающий неблагоприятное течение беременности, повышает риск инфекции в раннем неонатальном периоде. Хронические инфекции, особенно вирусные, как правило, подавляют иммунитет и в некоторых случаях пожизненно. Так как различные инфекции вызывают иммунодефицит с разной иммунологической характеристикой, то для оптимизации терапии и ведения больных в периоде реконвалесценции необходимо дальнейшее изучение этого вопроса.

Паразитарные инфекции (протозои, гельминты) обладают выраженным иммунодепрессивным эффектом, прежде всего, на систему мононук- леарных фагоцитов, но могут подавлять как клеточный, так и гуморальный иммунитет. Трипано- и шистосомоз подавляют в большей мере клеточный иммунитет. Иммуносупрессивное действие паразитов реализуется, в частности, через выработку цитотоксинов и супрессивно действующих факторов.

Вирусы как облигатные паразиты отличаются тропизмом, в том числе, и к иммунокомпетентным клеткам. Поэтому они оказывают наиболее активное действие на иммунную систему, особенно в случае длительной их пер- систенции в организме. ВтИД при этом может длиться от нескольких недель (после гриппа, краснухи) до нескольких месяцев (после кори, гепатита) и даже годы. При инфекционном мононуклеозе дефект иммунитета был отмечен даже спустя 250 дней от момента появления клинических признаков заболевания. Вирусная инфекция, как правило, способствует рецидиву бактериальной инфекции.

Механизмы вирусной иммунодепрессии многообразны:

1. Лимфоцитотропные вирусы (например, Эпстайна—Барр или ВИЧ) могут вызывать Т-клеточную лимфопению прямо или через стимуля-

цию апоптоза (запрограммированной смерти клетки) Т-хелперов и NK-клеток при участии фактора некроза опухоли (ТНФ-а) и интерферона. Вирусы (краснухи, ветряной оспы, ECHO, герпеса, полиомиелита) угнетают пролиферацию Т-лимфоцитов и изменяют пути рециркуляции лимфоцитов (вирус гриппа), с чем связывают развитие лимфаденитов.

2. Вирусы способны индуцировать подавление иммунитета через Т-су- прессоры. Дисбаланс Т4/Т8 в сторону увеличения Т8-супрессоров отмечен при цитомегалии, мононуклеозе и ВИЧ.

3. Вирусы, модифицируя мембраны лимфоцитов и макрофагов, могут снижать экспрессию рецепторов, в частности HLAII класса, нарушая процессы клеточной адгезии, кооперации и индукции иммунного ответа, что явится начальным звеном в цепи патогенеза иммунодефицита (например, вирусы гепатита В, гриппа А, полиовирусы типа 1).

4. Вирусы могут влиять на продукцию цитокинов, в частности, снижать синтез ИЛ-2 (цитомегаловирус) и рецепторов к ним (выявлено при хроническом гепатите В, цитомегалии), колониестимулирующих факторов, комплемента.

5. Многие вирусы (например, кори и гриппа) способны вызывать дефект гранул полиморфноядерных лейкоцитов и образование пере- кисных радикалов, то есть подавлять бактерицидность фагоцитов.

6. Повышенное образование или нарушенная элиминация ЦИК, вызывая блокаду FcR и C3R на различных типах клеток, подавляет иммунный ответ на афферентном (презентация, кооперация), регуляторном и эффекторном уровнях (например, цитомегаловирус).

7. Если инфекционный агент имеет общие с тканями организма перекрестнореагирующие антигенные (ПРА) детерминанты, он может спровоцировать аутоиммунный процесс с последующим ИДС.

8. Поликлональная активация В-лимфоцитов[21] (пролиферация большинства клонов без предварительной селекции, которая в норме осуществляется в процессе презентации при участии Т-хелпера) может привести к гипериммуноглобулинемии при отсутствии специфичности иммунитета (аналогично тому, что наблюдают при СПИДе). При этом одновременно возможна активация потенциально аутореактивных клонов В-лимфоцитов и, следовательно, провокация аутоиммунного процесса, поддерживающего порочный круг с участием ИДС.

Инфекционный процесс у беременной женщины, в частности, вызванный краснухой, приводит к комбинированному иммунодефициту (в меньшей степени это свойственно вирусу цитомегалии, однако длительность ИДС при этой инфекции заставляет обратить на нее пристальное внимание у всех женщин репродуктивного возраста), при этом нарушается контроль за морфогенезом у эмбриона / плода и возникают пороки развития (предполагают наличие иммунологического взаимодействия между одноименными органами матери и плода).

На наш взгляд гораздо более высокая (по сравнению с другими развитыми странами) инфекционная заболеваемость детей раннего возраста России обусловлена ВтИД вследствие внутриутробных инфекций (ВУИ) и внутриутробных дефицитов питания (особенно по микронутриентам). Московский вирусолог профессор Л. С. Лозовская (1998) из Научного центра здоровья детей РАМН на основании определения у новорожденных Москвы антигенов вирусов выявила их присутствие (то есть ВУИ) у 515 из 1000 всех детей при клинически выраженной патологии — у 92,3% (в том числе у 74,3% — смешанную инфекцию), а у новорожденных без патологии при рождении — у 23,3%. Конечно, подавляющее большинство этих детей рано или поздно очистились от инфекции, но до этих пор у них был ВтИД.

Бактериальные инфекции реже приводят к длительному иммунодефициту, но механизмы его сходны с вышеперечисленными. Особенно часто к нарушению иммунорегуляции приводят дефекты фагоцитарного звена и поликлональная стимуляция лимфоцитов. Эндотоксин (ЭТ) грамотрица- тельных бактерий в больших дозах способен стимулировать неспецифическую активацию Т-супрессоров. Бактерии (за исключением микобактерий) в своем большинстве являются мощными активаторами системы мононуклеарных фагоцитов из-за наличия в их составе липопептидов и липополисахаридов (многие из них используются для иммуностимуляции, однако она не является селективной, а учитывая спектр биологически активных веществ, выделяемых активированными моноцитами — до 100!, эффект может быть непредсказуемым).

Некоторые бактериальные токсины (например, стафилококковый энтеротоксин) обладают свойствами суперантигенов, неспецифически стимулирующих 20% Т-хелперов и синтез ими ИЛ-2, гиперпродукция которого может вызвать даже токсический шок. Бактериальные патогены, стимули- рующие продукцию ИЛ-1, активируют ось «гипофиз — надпочечники» и вызывают тем самым неспецифическую гормональную иммуносупрессию. Подавление ГЗТ имеет место не только в результате микобактериальной, но и при пневмо-, и менингококковой инфекциях, при коклюше, тифе, скарлатине, бруцеллезе.

Необходимо помнить, что иммунологический статус больного зависит от степени тяжести процесса и меняется в динамике. Так, например, при сифилисе в ранней стадии снижается количество Т-клеток и повышается число В-лимфоцитов; в период лихорадки и ранней реконвалесценции, наоборот, возрастает уровень Т-клеток (особенно хелперов), а формирование хронического бактерионосительства сопровождается подъемом Т-супрес- соров.

Дефекты питания (голодание) в первую очередь подавляют первичный иммунный ответ на фоне нормального уровня иммуноглобулинов, но по мере прогрессирования нарушается как клеточный, так и гуморальный иммунитет, блокируются функции макрофагов и гранулоцитов. Дефицит неорганических соединений (железа, цинка, меди) вызывает значительные дисфункции в иммунной системе. Недостаток железа подавляет пролиферативную активность Т-клеток и продукцию лимфокинов, выявляемую даже при латентных формах дефицита, а также нарушает продукцию нейтрофилами перекисных радикалов и миелопероксидазы, что существенно повышает чувствительность к бактериальным инфекциям. Функция В-звена обычно сохраняется. Дефицит цинка (может быть вызван мальаб- сорбцией) сопровождается атрофией лимфоидных тканей (особенно ви- лочковой железы[22]), а также дефектом функций гранулоцитов. Лимфопения с нарушением функций нейтрофилов наблюдается при недостатке меди. Дефицит Mg (особенно в сочетании с дефицитом Са) вызывает снижение уровней IgG и IgM. Подробности см. в главе 5.

ВтИД при сахарном диабете имеет сложный механизм, в котором переплетаются метаболические и иммунопатологические процессы:

1) нарушение энергетического обеспечения функций моноцитов, лимфоцитов, гранулоцитов со всеми вытекающими последствиями, в том числе и обеспечения синтеза регуляторных пептидов, цитокинов, молекул адгезии, клеточных рецепторов;

2) нарушение пластического обеспечения синтеза антител, эффектор- ных белков (например, комплемента), цитокинов, рецепторов вследствие усиления катаболических процессов;

3) изменение функциональной активности белков (в том числе мембранных) вследствие их гликозилирования в условиях гипергликемии;

4) системный аутоиммунный процесс с повышенным образованием и замедленной элиминацией ЦИК, являющихся иммунодепрессантами (см. выше);

5) антилимфоцитарный цитотоксический эффект, опосредованный через рецепторы к инсулину на активированных лимфоцитах (обнаруживают после инсулинотерапии);

6) нарушение функций клеток, в том числе иммунокомпетентных, связанное с ацидозом, гипераммониемией, производными гуанидина и другими токсическими метаболитами (особенно при диабетической нефропатии). Развитие уремической стадии хронической почечной недостаточности сопровождается лимфопенией, сочетающейся с активацией клеток супрессоров и снижением продукции антител;

7) изменение гормонального баланса (в ответ на гипопродукцию инсулина или первичный избыток контринсулярных гормонов) в сторону иммуносупрессорной его направленности.

Ожоги опасны развитием ВтИД, что связано со значительными изменениями в иммунологическом статусе больного с обширными ожогами, а также с повреждением кожного барьера и опасностью инфицирования. Уже в первые 1-2 дня снижается уровень сывороточных Ig (плазмопотеря) и уровни CD3+ и CD4+ клеток при относительной сохранности CD8+. Через 1-2 нед концентрация Ig может восстановиться и даже появляются признаки повышенной активности В-лимфоцитов, связанные с антигенной стимуляцией вследствие травмы. Значительное нарушение клеточного иммунитета установлено у больных с площадью поражения более 30%. Дисбаланс CD4/8 является прогностически неблагоприятным фактором. Снижение хелперной активности, продукции ИЛ-2, нарушение хемотаксиса и бактерицидной активности фагоцитов связывают с ингибиторными свойствами ожоговых токсинов. Положительный медикаментозный эффект оказывает плазмаферез.

Крупные хирургические операции под общим наркозом могут привести к серьезным ВтИД в виде лимфопении со снижением продукции ИЛ-2 (уже в первые сутки после операции), с угнетением функции гранулоцитов и макрофагов, торможением ГЗТ и антителообразования. Объяснить это следствием стрессорной гормональной иммуносупрессии невозможно, так как продолжительность послеоперационного ВтИД составляет 1 мес. Безусловно, большинство средств для наркоза, угнетая функцию иммунокомпетентных клеток, особенно фагоцитов, вносят определенный вклад в развитие иммунодефицита, однако сама операционная травма способна вызвать значительные сдвиги в иммунной системе. Связано ли это с циркуляцией ингибиторов, эффектом эндорфина, продукцией блокирующих аутоантител или другими механизмами, пока неясно. Характер иммунологического статуса больного в послеоперационном периоде во многом определяется состоянием, предшествующим операции и основным заболеванием.

Особое место среди хирургических операций занимает спленэктомия. Селезенка выполняет несколько важных функций, связанных с обеспечением иммунитета: она является местом образования и депонирования лимфоцитов (в ней содержится в 5-7 раз больше лимфоидных клеток, чем в циркулирующей крови); в селезенке синтезируется тафцин, участвующий в фагоцитозе; фильтрующая функция селезенки имеет особое значение для защиты от капсульных бактерий. Выраженную инфекцию регистрируют примерно у 8% оперированных, а после экстирпации на первом году жизни — у 50% детей.

Экстремальные формы постспленэктомической инфекции с тяжелым течением, ознобом, тромбозами, расстройством электролитного баланса, иногда шоком описаны у 1-5% больных. Возбудителями инфекции чаще являются пневмококки, а также нейссерии, гемофильная палочка, клебси- еллы и реже — стафилококки и стрептококки. С профилактической целью в течение полугода после операции назначают бициллин-5.

На связь злокачественных опухолей с ВтИД уже указывалось в начале данного раздела: нарушение иммунологического контроля пролиферации предрасполагает к злокачественному росту, а сам прогрессирующий опухолевый процесс с метастазами сопровождается лимфопенией (на фоне возрастания количества Т-супрессоров), нарушением первичного иммунного ответа и механизма переключения синтеза классов антител (с IgM на IgG). Иммунологические взаимоотношения между опухолевыми клетками и организмом «хозяина» (носителя) представляют собой сложный динамичный процесс, имеющий различные характеристики на разных этапах заболевания, и лишь на заключительной стадии имеет место глобальный ВтИД.

<< | >>
Источник: Шабалов Н. П.. Детские болезни: Учебник для вузов. 6-е изд. В двух томах. Т. 2. — СПб.: Питер,2009. — 928 с.: ил. — (Серия «Учебник для вузов»). 2009

Еще по теме ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ:

  1. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ
  2. КЛАССИФИКАЦИЯ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ (Р.Я. Мешкова и соавт.)
  3. ЛЕЧЕНИЕ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ
  4. Часть 2 ОСОБЕННОСТИ ВТОРИЧНОГО ИММУНОДЕФИЦИТА, С КОТОРЫМИ ВСТРЕЧАЕТСЯ ВРАЧ-ТЕРАПЕВТ
  5. ОСОБЕННОСТИ ВТОРИЧНОГО ИММУНОДЕФИЦИТА, С КОТОРЫМИ ВСТРЕЧАЕТСЯ ВРАЧ-ТЕРАПЕВТ
  6. ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
  7. Вторичные мессенджеры
  8. ВТОРИЧНАЯ АМЕНОРЕЯ
  9. Глава 5 Вторичные иммунодефицитные состояния
  10. Глава 3 Клинические проявления первичных иммунодефицитов