<<
>>

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ГЕЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПОРАЖЕНИЙ МЯГКИХ И КОСТНЫХ ТКАНЕЙ

Синтез новых биоактивных материалов на основе неоргани­ческих и элементоорганических соединений, содержащих био­генные элементы: кальций, фосфор, кремний и другие, с задан­ными медико-биологическими свойствами весьма актуален.

Одним из наиболее перспективных материалов для использо­вания в костной хирургии и стоматологии является гидроксиапа­тит - кальций-фосфорсодержащее соединение с формулой Са5(Р04)30Н, наиболее близкое по химическому составу к кост­ной ткани и зубной эмали. Гидроксиапатит оказывает гемоста­тическое, ранозаживляющее и остеопластическое действие, ак­тивируя процессы репаративного остеогенеза и способствуя рос­ту клеток костной ткани (остеобластов) [1-4]. Существует мно­го способов получения гидроксиапатита, которые можно свести к двум группам: твердофазного синтеза и осаждения из раство­ров. Нами применялся метод получения гидроксиапатита высо­кой степени чистоты, относящийся ко второй группе [5]. Он име­ет ряд преимуществ перед твердофазным высокотемператур­ным синтезом, поскольку проще и экономичнее, позволяет в ши­роких пределах управлять процессом с получением на выходе продуктов различного состава и свойств.

Кроме того, при высо­котемпературном синтезе в определенной мере снижается био­логическая активность гидроксиапатита.

Известно, что из всех эссенциальных (жизненно необходи­мых) элементов наибольшую роль на пролиферативно-репара­тивные процессы основных тканей (эпителиальных, соедини­тельных и прежде всего костных) оказывает кремний. К настоя­щему времени накоплен обширный экспериментальный матери­ал по поиску, созданию и использованию органических соедине­ний кремния в медицинской практике для лечения самых разнообразных заболеваний [6, 7]. В Институте органического синте­за УрО РАН разработаны новые биологически активные веще­ства - глицераты кремния, обладающие транскутанной проводи­мостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их ос­нове состава 81(С3Н70з)4-хСзН80з уН20, где 3 < х < 10, 20 < у < 40 [8].

Кремнийорганические глицерогидрогели представляют ин­терес для внедрения в медицинскую практику как новая перспек­тивная биологически активная мазевая основа для фармацевти­ческих композиций местного и наружного действия с широким спектром клинического применения. Они обладают комплексом положительных свойств, присущих различным мазевым осно­вам, используемым в современной практике: нетоксичностью, экономичностью и простотой получения, соответствующим то­варным видом, устойчивостью при хранении (не требуют кон­сервантов), структурной совместимостью с липидной составляю­щей клеточных мембран, способностью предохранять ткани от высыхания и отека, повышать их оксигенацию. В то же время высокая транскутанная активность глицератов кремния и глице- рогидрогелей на их основе по отношению к различным лекарст­венным и биологически активным добавкам увеличивает эф­фективность действия фармацевтических композиций и снижает в них дозу активных добавок. Кроме того, высокая пенетрирую- щая способность атома кремния в ткани оказывает дополни­тельное положительное воздействие, позволяя регулировать кремниевый обмен в организме и восполняя в случае недостатка его содержание.

В работе представлена разработка методов синтеза комбини­рованных кальций-, фосфор- и кремнийсодержащих гидрогелей для создания фармацевтических композиций местного и наруж­ного применения с ранозаживляющим, противовоспалительным и остеопластическим действием.

Для синтеза элементоорганических гелей использовали гид­роксиапатит состава Са5(Р04)30Н в виде

- тонкодисперсного порошка со средним размером частиц 2.5 мкм [5];

- водной суспензии этого порошка с концентрацией до 40 % по основному веществу;

- коллоидного раствора гидроксиапатита с концентрацией 1.4-2.8 % и размером частиц 0.01-0.005 мкм;

- гелевой формы гидроксиапатита с содержанием основного вещества 6-10 % [9].

В качестве кремнийсодержащих компонентов использовали глицераты кремния в избытке глицерина состава 8і(С3Н703)4-6С3Н803 и глицерогидрогель на их основе состава 8і(С3Н703)4-6С3Н803-24Н20 [8].

Комбинированные элементоорганические гели с различным кальциево-кремниевым модулем получали двумя способами.

1. Взаимодействием при температуре 75...80 °С глицератов кремния состава 8і(С3Н703)4-6С3Н803 с коллоидным раствором (й), гелевой формой (б) и суспензией гидроксиапатита (в) при соотно­шении глицераты кремния : коллоидный раствор гидроксиапати­та (гель, суспензия), равном (1-2): 1. При этом содержание гидро­ксиапатита в образующихся комбинированных гелях составляет соответственно, мас.%: 0.55-1.29 (а), 1.3-3.1 (б) и 3-20 (в).

2. Механическим смешиванием при комнатной темпе­ратуре кремнийорганического глицерогидрогеля состава 8і(С3Н703)4-6С3Н803-24Н20 с гелевой формой гидроксиапатита (следует отметить, что совмещение кремнийорганического и неорганического геля гидроксиапатита происходит лишь при определенных массовых соотношениях - не более 5 % по одно­му из гелей; при других соотношениях наблюдается явление си- нерезиса) и порошком гидроксиапатита (образующиеся при по­вышенном содержании гидроксиапатита (до 30 %) композиции имеют вид пасты - высококонцентрированной суспензии гид­роксиапатита).

Полученные во всех случаях комбинированные гели были исследованы на острую и хроническую токсичность специалис­тами Уральской государственной медицинской академии. Ост­рая токсичность исследовалась на двух видах животных обоего пола: мышах массой 18-20 г, белых крысах массой 180-200 г. При этом 40 %-ю суспензию гелеобразного средства вводили внутрь через зонд в максимальных объемах: для мышей 0.5- 1 мл, для крыс 4-5 мл. Выявить ЬО50 не удалось.

Хроническая токсичность оценивалась в течение 90 дней. Исследования проводились на трех видах животных: белых крысах, морских свинках и кроликах. Местнораздражающее действие на кожу, слизистые ротовой полости и роговицы гла­за, а также сенсибилизирующие свойства оценивали на мор­ских свинках и кроликах.

Оценка состояния сердечно-сосудис­той и дыхательной систем, общий анализ крови и биохимичес­кое исследование крови проводились на белых крысах. Отри­цательный эффект не выявлен.

После исследования острой и хронической токсичности безо­пасности применения комбинированные элементоорганические гели были изучены в практическом аспекте как средства, обла­дающие ранозаживляющим, противовоспалительным и остео­пластическим действием.

Гели с низким содержанием гидроксиапатита (~ 1 %), полу­ченные из глицератов кремния и коллоидного раствора гидро­ксиапатита, исследованы в качестве ранозаживляющего средст­ва с противовоспалительным и остеопластическим действием.

Использование коллоидного раствора гидроксиапатита поз­воляет значительно повысить (за счет микрочастиц гидрокси­апатита) его активность, которая особенно проявляется при вза­имодействии с глицератами кремния. Это объясняется тем, что последние обладают высокой транскутанной активностью, а также содержат эссенциальный кремний, оказывающий допол­нительное положительное воздействие на все виды тканей (кост­ные, кожные и др.), способствуя протекающим в них пролифера­тивно-репаративным процессам.

Синтезированное средство имеет меткую консистенцию, лег­ко наносится на раневую поверхность, хорошо фиксируется, за­полняет дефекты и сохраняет заданную форму, а также легко удаляется в случае необходимости, т. е. удобно в применении.

Противовоспалительное действие исследуемого средства изу­чалось на белых мышах и крысах после создания моделей воспале­ния. На первом этапе при введении 0.1 мл 1 %-го раствора форма­лина мышам инплантарно (в подошву) наблюдалось снижение отечности лапки мыши после нанесения исследуемого средства на 30-40 % (по сравнению с контролем). На втором этапе исследова­ния противовоспалительного и эпителизирующего эффекта при создании термических ожогов у крыс было выявлено, что исследу­емое средство сокращает длительность воспалительного процесса на 40 % (по сравнению с контролем), улучшает эпителизацию, спо­собствует образованию более эластичной рубцовой ткани.

Ранозаживляющее и остеопластическое действие исследуе­мого средства также изучалось в эксперименте на костных ра­нах, искусственно созданных при переломе нижней челюсти и бедренной кости крыс. Использование средства приводило к нормализации заживления раны, отличающегося в 1.5-2 раза от контрольного (общепринятый метод). При этом заживление мягких тканей происходило в более ранние, по сравнению с кон­трольным, сроки (~ на 40 %).

Данные клинических исследований, полученные на пациен- тах-добровольцах, также подтверждают эффективность исполь­зования средства при лечении ран различной этиологии: трофи­ческих язв, абсцессов, воспалительных послеоперационных про­цессов. При местном применении исследуемого средства умень­шается отечность, болезненность, в более ранние сроки появля­ются свежие грануляции и происходит полная эпителизация с об­разованием эластичной рубцовой ткани.

Таким образом, разработанные методы синтеза и рецептуры составов позволяют получать удобное в применении средство для заживления ран различной этиологии, которое проявляет высокую ранозаживляющую и остеопластическую активность при относительно низких концентрациях гидроксиапатита (~ 1 %) за счет его коллоидного состояния и транскутанной активно­сти глицератов кремния, оказывающих также дополнительное положительное воздействие на все виды тканей за счет эссенци- альности кремния.

Композиции с повышенным содержанием гидроксиапатита (10-30 %), полученные путем механического смешения тонкодис­персного порошка гидроксиапатита с кремнийорганическим гли- церогидрогелем, были апробированы в клинике терапевтической стоматологии Уральской государственной медицинской академии в качестве остеопластического материала в хирургическом лече­нии воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта у 17 пациентов-добровольцев. Клиническая оценка состояния паро- донта проводилась через два месяца. Параллельно проводили ле­чение с использованием в качестве остеопластического материа­ла средства на основе гапкола (гидроксиапатит + коллаген) [10].

Клинический эффект при содержании гидроксиапатита в композиции 15-30 % был оценен через 2 мес. на уровне высше­го балла (5) (см. таблицу). Осложнений, связанных с применени­ем средства, не обнаружено.

Поскольку кремнийорганический глицерогидрогель облада­ет высокой транскутанной активностью, гидроксиапатит эф­фективно обеспечивает «залечивание» микротрещин зубной эмали. Кроме того, кремний проникает в зубную эмаль, укреп­ляя ее и способствуя улучшению трофики костной ткани. Допол­нительное положительное действие глицерогидрогеля проявля­ется и в том, что он способствует восстановлению микрофлоры слизистой оболочки полости рта, обладая слабовыраженной ме­стной противостафилококковой активностью [8].

Предлагаемое средство
Диагноз Количество

больных

Содержание гидроксиапатита, мас.% Традиционное

лечение

10 15 30
Пародонтит

средней степени

8 4 5 5 5
тяжелой степени 9 4 5 5 5

Разработанное нами средство может найти широкое приме­нение в стоматологической практике для лечения различных воспалительно-деструктивных форм пародонта, что приведет к расширению ассортимента активных лекарственных препара­тов, упрощая и улучшая лечение зубов у больных с минимальны­ми затратами средств и времени.

Интерес представляет также получение комбинированных гелей из глицератов кремния при взаимодействии их с водной суспензией гидроксиапатита. В этом случае гидроксиапатит на­ходится в более активной, чем в порошке, форме, что в сочета­нии с транскутанной активностью глицератов кремния увели­чивает эффективность действия композиции по сравнению с той же концентрацией гидроксиапатита, используемого в виде порошка.

С практической точки зрения использование комбинирован­ных гелей с повышенным содержанием либо кальция и фосфо­ра, либо кремния предпочтительно в тех случаях, когда необхо­димо усилить либо остеопластическое, либо ранозаживляющее действие композиции. С научной точки зрения интерес пред­ставляет исследование процесса гелеобразования при взаимо­действии глицератов кремния с гидроксиапатитсодержащими компонентами: коллоидным раствором гидроксиапатита, гелем или суспензией.

Известно, что получение гелей представляет собой отнюдь не простую задачу, зависящую от температуры, pH водных рас­творов, присутствия электролитов и других факторов. При этом механизм их образования может быть разным, включая фазо­вые превращения, изменение сольватации в системе, различные химические превращения (например полимеризационного или поликонденсационного типов), другие процессы. Структура об-

разующихся гелей, безусловно, сложна и даже для таких хорошо известных гелей, как желатина, не до конца выяснена [11].

Установлено [12], что образование кремнийорганического глицерогидрогеля из глицератов кремния может происходить и просто в воде, без всяких добавок. Причем процесс образования геля состава 81(С3Н70з)4-6СзН80з-24Н20 завершается приблизи­тельно за 90 мин (время потери в системе текучести) при темпе­ратуре 75...80 °С.

Сильные электролиты (минеральные кислоты, щелочи, не­органические и органические соли) могут значительно ускорить этот процесс. Слабые кислоты и основания малоактивны. Наи­более активны гидролизуемые соли, изменяющие pH водного раствора в щелочную или кислотную область. Так, при исполь­зовании 0.15 М растворов КБ (pH = 8.2) или КаН,Р04 (pH = 6.0) время гелеобразования сокращается до 3-6 мин при температу­ре 75... 80 °С. Нейтральные соли также ускоряют этот процесс: гелеобразование при использовании 0.15 М растворов ИаС1 или СаС12 завершается примерно за 40 мин.

Действие нейтральных солей-электролитов при образовании кремнийорганических глицерогидрогелей коррелирует с их коа­гулирующим действием на гидрозоли, основными факторами которого являются влияние на гидратацию и изменение ^-потен­циала поверхности раздела фаз [13].

Известен также факт ускорения силанольной конденсации нейтральными солями с образованием силоксановых (81-0-81) группировок: его связывают с образованием каталитических пе­реходных комплексов с гидратированными катионами и аниона­ми соли [14].

Химизм образования кремнийорганических глицерогидро­гелей можно представить как катализируемый кислотами и ос­нованиями частичный гидролиз глицератов кремния, сопровож­дающийся разрывом связей 81-О-С с образованием связей 81-О-Н, и их дальнейшую конденсацию в 81-0-81-группировки дисперсной фазы (поликонденсационный механизм формирова­ния дисперсной фазы):

н^Ю-О + Н-О-Н о г=8ЮН + гС-ОН;

2 581-ОН -> + Н20.

Образующиеся частицы дисперсной фазы соединяются в рыхлую пространственную сетку, которая содержит в своих

ячейках дисперсионную среду (воду и глицерин), лишая текучес­ти систему в целом. Стабилизации образующегося геля способ­ствует комплексообразование по связям Si-0-Si, Si-O-С и С-О-Н, Н-О-Н [8].

При использовании гидроксиапатита в виде коллоидного рас­твора, геля или суспензии, где он находится в активной форме, его действие на гелеобразование подобно действию нейтраль­ных солей-электролитов. Следует отметить, что в отличие от всех исследуемых ранее добавок [8, 12] гидроксиапатит не рас­творяется в воде, тем не менее во всех случаях время гелеобра- зования также сокращается. Так, при использовании коллоидно­го раствора гидроксиапатита с концентрацией 1.4-2.8 % (0.03-0.06 М), геля с концентрацией 6-10 % (0.12-0.20 М) или су­спензии (до 40 %, 0.80 М) время гелеобразования составляет со­ответственно 50-60, 10-20 и 5-15 мин (в зависимости от концен­трации).

Можно полагать, что активные молекулы гидроксиаптита распределены в основном в дисперсионной среде и при взаимо­действии с низкомолекулярными глицератами кремния, не подвергшимися гидролизу и конденсации и не включенными в пространственную сетку геля (дисперсную фазу), обеспечива­ют его повышенную транскутанную и остеопластическую ак­тивность.

Таким образом, все полученные нами комбинированные кальций-, фосфор- и кремнийсодержащие гели могут быть реко­мендованы для использования в медицинской практике в качест­ве эффективных ранозаживляющих, противовоспалительных и остеопластических средств.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Новые материалы для медицины / Коллектив авторов. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. В мо

Еще по теме БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ГЕЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПОРАЖЕНИЙ МЯГКИХ И КОСТНЫХ ТКАНЕЙ:

  1. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ГЕЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПОРАЖЕНИЙ МЯГКИХ И КОСТНЫХ ТКАНЕЙ
  2. РЕФЕРАТ. ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ГРУДНОЙ СТЕНКИ0000, 0000
  3. ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ГРУДНОЙ СТЕНКИ
  4. ТУРГОР МЯГКИХ ТКАНЕЙ
  5. ОПУХОЛИ КОСТЕЙ и МЯГКИХ ТКАНЕЙ
  6. ДРУГИЕ БОЛЕЗНИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ (M70-M79)
  7. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ МЕЗОТЕЛИАЛЬНОЙ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ (C45-C49)
  8. ОПУХОЛИ КОСТЕЙ и МЯГКИХ ТКАНЕЙ
  9. Дитрих Байерсдорфф. «Лечение и профилактика рака: комплексный подход»Традиционные, биологические и поддерживающие методы в современной онкологии0000, 0000
  10. СЕМИОТИКА ПОРАЖЕНИЙ КОСТНОЙ СИСТЕМЫ И СУСТАВОВ
  11. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МАЛЯРИИ
  12. Средства, применяемые для лечения и профилактики малярии
  13. Биологическая активность ИЛ-1
  14. БОЛЕЗНИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ (M60-M79)БОЛЕЗНИ МЫШЦ (M60-M63)
  15. Глава 5.БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  16. Биологически активные добавки к пище