<<
>>

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТАНТАЛОВЫХ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ

Значение рентгеноконтрастных веществ (РКВ) в диагности­ке различных заболеваний велико. Такие методы исследования, как рентгеноскопия желудка, бронхо-, холецистохолангио-, уро-, ангио-, лимфо-, миелография, компьютерная томография, позволяют диагностировать болезни практически всех органов и систем организма.

Осознавая эту значимость, исследователи продолжают разработку новых, более эффективных РКВ. В на­стоящее время создано, используется и разрабатывается множе­ство рентгеноконтрастных средств, общее количество которых превысило тысячу.

В 1966 г. П.В. Сергеев предложил разделить все РКС на две группы.

1. Вещества, пропускающие рентгеновские лучи (рентге­нонегативные).

2. Вещества, задерживающие рентгеновские лучи (рентге­нопозитивные).

К первой группе относятся диоксид углерода, азот, кислород, т. е. газообразные вещества, плотность которых меньше сред­ней плотности тканей организма человека. Но наибольший практический интерес представляет вторая группа РКВ. Класси­фикация рентгенопозитивных РКС представлена на рис.

1.

Широко применяемые в настоящее время йодсодержащие РКВ, несмотря на их постоянное совершенствование, не до кон­ца удовлетворяют требованиям специалистов из-за их ток­сического действия на кровь, почки, печень и особенно на щито­видную железу [1]. Встречающиеся побочные эффекты и ос­ложнения применения РКС разделяют по степени тяжести [3] на легкие (2.1 %), тяжелые (1.2 %) и летальные (0.2 %). По нозоло­гическим формам выделяют [4], %:

• тошноту - 33.66;

• рвоту - 20.53;

• крапивницу - 15.58;

• сыпь - 12.47;

• бронхоспазм - 3.19;

• отек Квинке - 2.61;

• вазалгию - 2.3;

• падение артериального давления - 1.28;

• отек гортани - 0.41;

• циркуляторный коллапс - 0.29;

• неврологические нарушения - 0.27;

• остановку сердца - 0.18;

• фибрилляцию желудочков сердца - 0.16;

• отек легких - 0.08.

Поэтому ученые продолжают поиск средств, содержащих другие элементы Периодической системы, обладающих высо­кой плотностью и низкой токсичностью для организма [5, 6]. Большой интерес исследователи проявили к группе редкозе­мельных элементов, в частности танталу, лантану, иттрию, нио­бию, цирконию, гафнию. В конце 60-х гг. появились работы о применении биологически инертного элемента тантала с высо­кой атомной массой для контрастирования печени, селезенки, лимфатической системы, трахеобронхиального дерева [6, 7]. РКВ на основе металлического тантала, фосфата лантана, не­растворимых солей гафния описаны в патентах США [8-11]. Кроме того, металлический тантал давно уже применяется в хи­рургии в качестве сшивающего материала; в травматологии и ортопедии в виде винтов, проволоки, пластин, фольги для закры­тия костных дефектов; в нейрохирургии - для долговременной маркировки ложа удаленной части опухоли головного мозга.

Физиологическая и фармакологическая инертность тантала подтверждена данными Б.Г. Фейгина и Р.М. Балмахаевой [12], ко­торые исследовали периферическую кровь у работников цехов по переработке ниоботанталового концентрата. У 73 чел. исследова­ли концентрацию гемоглобина, содержание эритроцитов в крови, общее количество лейкоцитов, процент содержания отдельных их форм, содержание тромбоцитов и ретикулоцитов. Отмечено, что пыль, содержащая ниобий и тантал, образующаяся при производ­стве тугоплавких металлов, не оказывает влияния на перифериче­скую кровь. Это позволяет считать, что тантал, попадая в трахео­бронхиальное дерево, не всасывается из него и поэтому не обна­руживается в крови. В.В. Григорьев с соавт. [13] использовали тантал в нейроонкологии для долговременной маркировки зоны вмешательства на структурах мозга, а также в «операционной эпилептологии» для маркировки зон вмешательства на структу­рах мозга. Во всех случаях маркировки со временем происходила частичная миграция тантала в пограничные и некоторые другие, более удаленные структуры мозга. В маркированных областях наблюдалось повышенное количество макрофагов с включения­ми тантала в цитоплазме, частицы металла находились перива- зально, в стенке сосудов, в цитоплазме лейкоцитов и на поверхно­сти эритроцитов в виде гранул.

Авторы сделали вывод, что в ус­ловиях нормального кровообращения тантал может свободно циркулировать в небольших количествах, не вызывая расстройств кровообращения. Эти исследования подтверждают инертность тантала к биологическим средам организма человека.

С 1968 г. накоплен богатый опыт по применению порошко­образного тантала для бронхографического исследования. Несо­мненные достоинства этого препарата следующие.

1. Тантал химически, физиологически, фармакологически инертное вещество.

2. Он обладает высокой способностью поглощать рентгенов­ское излучение: в 25 раз активнее, чем йод со держащие РКВ, а плотность его оптической тени в 4.5 раза выше, чем сульфойо- дола [14].

3. Пыль тантала плотно прилегает к слизистой трахеи и бронхов, располагаясь на ней равномерным тонким слоем, и при этом позволяет выявлять тонкие детали рельефа слизистой обо­лочки.

4. Препарат быстро выделяется из бронхиального дерева, что является несомненным преимуществом пыли Та по сравне­нию с другими РКС.

5. Пыль Та не вызывает местных и общих осложнений и не изменяет функций гортани, глотки.

6. Большая плотность Та позволяет применять его в неболь­ших количествах и получать высококачественные изображения контрастируемых органов.

7. Тантал имеет границу К-поглощения около 67 кэВ, тогда как йод- и барийсодержащие РКВ - 30-40 кэВ. Это позволяет проводить рентгенографию более жестким рентгеновским излу­чением, что снижает время экспозиции, а значит, и лучевую на­грузку на объект исследования.

Вместе с тем выделен и ряд недостатков, создающих опреде­ленные трудности при использовании его в качестве РКВ.

1. Способность проникать в альвеолы легких и длительно там задерживаться.

2. Меньший коэффициент поглощения рентгеновского излу­чения, чем у его соединений (танталата лантана, танталата ит­трия).

3. Более высокая себестоимость получения металлического лантана по сравнению с его производными (танталата лантана, танталата иттрия).

Из группы танталатов уже описано и доклинически оценено РКВ ортотанталат иттрия [15-19].

Препарат показал высокие контрастные свойства при его сравнительной оценке in vitro с сульфатом бария, тразографом, урографином. Токсикологичес­кие исследования показали отсутствие у ортотанталата иттрия острой, хронической токсичности, аллергизирующего действия, иммуномодулирующих и мутагенных свойств. Применение орто­танталата иттрия при бронхографии у собак позволило полу­чить контурное контрастирование стенок трахеи, главных и сег­ментарных бронхов. При этом освобождение бронхиального де­рева от контраста происходило за 1-2 сут.

Необходимость изучения другого препарата - ортотанталата лантана - связана с меньшей стоимостью лантана на рынке: лан­тан - около 150 долл. США, иттрий - около 340 долл. США за 1 кг, что позволит снизить расходы при проведении бронхогра­фии и расширить спектр применения нейодсодержащих РКВ.

Цель исследования - оценить рентгеноконтрастные свойства ортотанталата лантана в сравнении с сульфатом бария и урогра- фином. В процессе исследования отработать концентрации орто­танталата лантана на гелевой основе и провести оценку его рент­геноконтрастных свойств in vitro; изучить острую и хроническую токсичность, безопасность в применении, специфические рентге- ноконтрастные свойства РКВ в эксперименте на животных при ис­пользовании различных концентраций и путей введения.

Материалы и методы исследования. В процессе эксперимен­тальных исследований были использованы препараты ортотан­талата лантана на гелевой основе различных концентраций, стандартная водная суспензия сульфата бария для рентгеновско­го исследования желудка, урографин; необходимые химреакти- вы для обработки рентгеновской пленки и гистологических ис­следований; экспериментальные животные (белые мыши, кры­сы линии Vistar, морские свинки, кролики) обоего пола.

Изучение острой и хронической токсичности, безопасности в применении и специфического рентгеноконтрастного дейст­вия осуществлялось согласно требованиям Фармакологичес­кого комитета Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Результаты исследования и их обсуждение.

На первом этапе исследований была изучена острая и хроническая токсичность, безопасность в применении ортотанталата лантана (ОТЛ) при внутрижелудочном, внутрибрюшинном введении, нанесении на

кожные покровы и слизистые оболочки лабораторным живот­ным. В ходе этих исследований оценивались местно-раздражаю­щее и кожно-резорбтивное действие, влияние изучаемого препа­рата на функциональное состояние сердечно-сосудистой систе­мы, системы внешнего дыхания, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы.

Острую токсичность ОТЛ при внутрижелудочном и внут- рибрюшинном введении изучали в концентрациях препарата

0. 5, 1, 10, 20, 25, 50 и 60 %, каждая из которых предусматрива­лась для шести особей белых мышей и шести особей белых крыс обоего пола. Для мышей максимальный объем вводимо­го внутрижелудочно и внутрибрюшинно препарата соответст­вовал 1 мл, для крыс - 5 мл. Наблюдения за поведением испы­туемых животных вели в течение первых суток каждый час, затем ежесуточно - 14 сут. В течение этого периода наблюде­ния каких-либо отрицательных проявлений у эксперименталь­ных животных не обнаружено.

Изучение местно-раздражающего действия проводили на четырех группах кроликов (по пять особей обоего пола в каж­дой). Двум группам животных за веко правого глаза ежедневно вносили по две капли 50 %-й надосадочной жидкости ортотанта- лата лантана, а следующим двум контрольным группам (самцы и самки) за веко левого глаза ежедневно закапывали по две кап­ли дистиллированной воды. Экспозиция эксперимента состави­ла 180 сут. Визуальный анализ результатов показал полное от­сутствие раздражающего действия препарата на слизистые глаз экспериментальных животных.

При исследовании кожно-резорбтивного действия препарата животных фиксировали в специальном «домике», а хвосты, предварительно отмытые от струпьев и грязи, помещали в про­бирки с исследуемым препаратом. Пробирки закрывали пробко­вым кольцом с внутренним диаметром, соответствующим диаме­тру хвоста. В качестве критериев оценки кожно-резорбтивного действия использовали методику «открытого поля», позволяю­щую определить степень выраженности признаков интоксика­ции.

В течение 5 мин у животных оценивали уровень активности по следующим параметрам: горизонтальное и вертикальное пе­ремещение, умывание (чистка), обследование «нор».

Для изучения хронической токсичности ОТЛ было сформи­ровано шесть групп лабораторных животных по десять особей в каждой, двум из которых вводили дистиллированную воду.

ОТЛ вводили крысам в желудок ежедневно через зонд в дозе 625 мг/кг (1/10 от максимальной дозы, вводимой в желудок). Об­щая продолжительность эксперимента составила 180 сут.

Общетоксическое действие ОТЛ на крыс определяли по об­щему поведению, динамике прироста массы тела и гомеостазу температурного режима тела. В результате этих исследований достоверных данных об отрицательном воздействии ОТЛ на крыс не получено. При морфометрическом, микро- и макроско­пическом изучении внутренних органов крыс после хроническо­го эксперимента существенных изменений, свидетельствующих о токсическом и раздражающем воздействии препаратов ОТЛ, также не получено.

После вскрытия и макроскопического исследования грубых морфологических изменений внутренних органов лабораторных животных не выявлено, в нижних отделах брюшной полости крыс при внутрибрюшинном введении ОТЛ обнаружилось осум- кование без признаков воспаления.

Таким образом, нам не удалось определить ЛД50 ОТЛ, так как вводимый препарат в максимальных дозах не вызывал ле­тальных исходов и выраженных побочных проявлений.

Это позволило перейти к сравнительной оценке рентгеноконт­растных свойств ОТЛ с сульфатом бария и урографином. На пер­вом этапе этого эксперимента была проведена сравнительная оценка рентгеноконтрастных свойств ОТЛ со стандартной водной взвесью сульфата бария и 30 %-м урографином in vitro. Изучаемый гелевый препарат использовали в концентрациях 0.25, 0.5, 1, 3, 5, 10, 20, 25 и 30 %. Рентгенографию ряда флаконов по 10 мл, содер­жащих изучаемые РКС, проводили на диагностическом рентгенов­ском аппарате РУМ-20М, на кассетах форматом 18x24 см с усили­вающим экраном ЭУВ-2А; физико-технические условия (ФТУ): 40 кВ, 25 мА, 0.04 с, фокусное расстояние 50 см, большой фокус, алюминиевый фильтр 3 мм, горизонтальный луч.

На сериях сравнительных рентгенограмм было доказано, что ОТЛ в концентрациях 20 и 25 % по интенсивности даваемого за­темнения соответствует 76 %-й концентрации урографина и пре­восходит стандартную водную взвесь сульфата бария. При этих концентрациях ОТЛ сохранялись необходимые вязкость и теку­честь (рис. 2).

Для сравнительной оценки рентгеноконтрастных свойств ОТЛ с сульфатом бария и урографином in vivo применяли кон­центрации исследуемого РКВ 5, 10, 15, 20 и 25 %.Контраст вво-

дили крысам в желудок с помощью металлического зонда с оли­вой. Рентгенографию проводили на этих же рентгеновском ап­парате и кассетах. ФТУ: 25 мА, 40 кВ, 0.06 с, фокусное расстоя­ние 70 см, большой фокус, алюминиевый фильтр 3 мм, верти­кальный луч. Рентгенографию осуществляли непосредственно после введения и через 3, 6, 12, 24 и 48 ч. Результат оценивали визуально: при использовании ОТЛ в концентрациях 20, 25 и 30 % на рентгенограммах получены четкие контуры пищевода, желудка, тонкой кишки. Рентгеновское изображение контрасти- рованных ОТЛ органов по интенсивности, контрастности, чет­кости соответствовало изображению при использовании «эта­лонных» препаратов (рис. 3). При этом полное выведение ОТЛ из желудочно-кишечного тракта крыс наступало через 24-48 ч.

Для расширения оценки рентгенодиагностических свойств ОТЛ осуществляли исследование желудка крыс с использовани-

ем методики двойного контрастирования (1 мл контраста +10 см3 воздуха). Сравнивали ОТЛ в геле в таких же концентрациях со стандартной водной взвесью сульфата бария. При сравнении рентгенограмм получен четкий пневморельеф слизистой обо­лочки на всем протяжении желудка и частично двенадцатиперст­ной кишки на всех рентгенограммах (рис. 4).

Цель проведения доклинических испытаний ОТЛ - изучение его способности контрастировать желчевыводящие пути и оцен­ка состояния полостной системы печеночного «дерева».

Исследование проводилось на пяти собаках (2 кобеля, 3 су­ки) массой от 20 до 30 кг. После премедикации 2 %-м раствором промедола собаку фиксировали на операционном столе в поло­жении на спине. Под внутривенным барбитуровым наркозом (тиопентал-натрий) при спонтанном дыхании собаке проводи­лась лапаротомия. В первой серии экспериментов 20 и 30 %-й ортотанталат лантана на гелевой основе вводили в полость желчного пузыря шприцем объемом 20 мл после предваритель­ной пункции иглой для внутривенных вливаний. Препарат вво­дили в количестве 5-8 мл в зависимости от массы собаки и раз­меров ее желчного пузыря. Сразу же после введения контраст­ного вещества проводили рентгенографию на аппарате «Ар- ман-1». Исследование проводилось при следующих ФТУ: 63 кВ, 6 мАс, фокусное расстояние 50 см, кассета размером 18x24 см. Экспонированная рентгеновская пленка обрабатывалась по обычной технологии. На полученных рентгенограммах отчет­ливо видны полость желчного пузыря, пузырный проток, внут­ри- и внепеченочные желчные ходы, частично просвет двенад­цатиперстной кишки (рис. 5). Отсроченные рентгенограммы производились через 1, 2, 3 и 6 ч. Отмечено, что полная эваку­ация контраста из печеночного «дерева» 20 %-го ОТЛ наступа­ла через 3 ч, а 30 %-го ОТЛ - через 6 ч, что обусловлено их раз­личной вязкостью и текучестью.

Во второй части экспериментальных исследований на соба­ках рентгеноконтрастное вещество вводили в желчные протоки ретроградно. После лапаротомии производили дуоденотомию и катетеризацию холедоха канюлей для эндоскопической ретро­градной панкреатохолангиографин марки РЛ-1040-1 фирмы «ОНшрив» диаметром 2.2 мм. При этом удалось свободно ввести 20 %-й ОТЛ, а в концентрации 30 % контраст вводили с большим физическим усилием на шприц. На полученных рентгенограм­мах отчетливо определяются вне- и внутрипеченочные ходы, а

Рис. 3. Контрастирование пищевода, желудка, ДПК: 30 %-м ОТЛ (о), стандартной водной взвесью сульфа­та бария (б) и 76 %-м урографином (в)

также полость желчного пузыря (рис. 6).

На третьем этапе исследова­ний в опытах на собаках была смоделирована ситуация с нали­чием конкрементов в желчном пузыре. Для этого после лапаро­томии и выделения желчного пу­зыря проведено рассечение его стенки длиной не более 1 см в об­ласти дна. В полость желчного пузыря введены три желчных камня диаметром 5, 7 и 10 мм. В просвет пузыря через стомичес- кое отверстие проведена и фиксирована кисетным швом резино­вая дренажная трубка диаметром 5 мм, длиной 8 см. Через дре­наж вводили ОТЛ в концентрациях 10, 20 и 30 %. После введения рентгеноконтрастного средства проводили рентгенографию на тех же ФТУ. При этом отмечено следующее. При концентрации ОТЛ 10 % на полученных рентгенограммах отчетливо видны все три конкремента (рис. 7), но несколько снижены интенсивность и контрастность изображения печеночных протоков. На рентгено­граммах при концентрации ОТЛ 20 % четко видны конкременты 7 и 10 мм и печеночные протоки (рис. 8). При введении 30 %-го ОТЛ на рентгенограммах конкременты четко не визуализируют­ся, видны лишь полость желчного пузыря, вне- и внутрипеченоч- ные протоки (рис. 9). Каждое введение контраста через холецис- тостому заканчивалось инсуфляцией через шприц 20 мл воздуха, т. е. проведением методики двойного контрастирования с после­дующей рентгенографией (рис. 10). При этом на рентгенограм­мах с концентрациями ОТЛ 20 и 30 % четко видны «обмазанные» контрастом стенки желчного пузыря и конкременты, а также следы контраста в желчных протоках. При концентрации кон­траста 10% отмечается слабое контрастирование стенок желчно­го пузыря, конкременты при этом практически неразличимы, а контраст в печеночных протоках не определяется.

В послеоперационном периоде у подопытных животных ос­ложнений не было. Подъемов температуры не отмечалось, жи-

введення (а), через 1 ч (б) и через 3 ч (в)

вот при пальпации мягкий. На следующий день после опера­тивного вмешательства живот­ные начали активно питаться, физиологические отправления в норме, поведение практичес­ки не отличалось от исходного. Заживление послеоперационной раны первичным натяжением. Летальных исходов не было.

Были проведены также рентгеноконтрастные исследования мочевого пузыря. Исследования проводились на двух собаках (1 кобель и 1 сука). После премедикации собак фиксировали на операционном столе в положении на спине. Проводили транс­уретральную катетеризацию мочевым металлическим катете­ром диаметром 3 мм. Шприцем введено 30 мл 20 %-го ОТЛ на ге­левой основе. Сразу после введения проводили рентгенографию при тех же ФТУ. На полученных рентгенограммах определяется теть туго контрастированного мочевого пузыря с четкими ров­ными контурами (рис. 11).

Завершая обсуждение полученных данных, можно отметить следующее. Синтезированное вещество - ортотанта- лат лантана - не токсично по отношению к организму живот­ных, не вызывает характерных для йодсодержащих РКС по­бочных эффектов, имеет выраженную способность поглощать рентгеновские лучи и получать полноценное рентгенографиче­ское изображение при контрастировании полых органов подо­пытных животных. Оно быстро выводится из желудочно-ки­шечного тракта, не вызывая дискомфорта у животных; не об­ладает острой и хронической токсичностью, местно-раздража­ющим, сенсибилизирующим действием; не требует дополни­тельного оборудования для проведения диагностических мето­дик с использованием РКС.

При использовании ОТЛ в качестве рентгеноконтрастного вещества для рентгенографии желчевыводящих путей отмеча­ется высокая разрешающая способность методики в определе­нии состояния печеночного «дерева», желчного пузыря, в диа­гностике внутриполостных образований протоков и пузыря. Это свидетельствует о перспективности ортотанталата ланта-

Рис. 7. Интраоперационное контрастирование билиарного тракта собаки 10 %-м ОТЛ (а). В просвете желчного пузыря три конкремента (б)

Рис. 8. Интраоперационное контрастирование билиарного тракта собаки 20 %-м ОТЛ (а). В просвете желчного пузыря только два крупных конкремента (б)

Рис. 9. Интраоперационное контрастирование билиарного тракта собаки 30 %-м ОТЛ (а). Конкременты в просвете желчного пузыря четко не определяются (б)

Рис. 10. Интраоперационное двойное контрастирование билиарного тракта соба­ки 30 %-м ОТЛ (л). На фоне введенного воздуха определяется рельеф слизистой оболочки желчного пузыря и три «обмазанных» контрастом конкремента (б)

на на гелевой основе в качест­ве рентгеноконтрастного средства для контрастирова­ния полых органов и о необ­ходимости продолжения изу­чения рентгеноконтрастных свойств ОТЛ при других диа­гностических рентгеноконт­растных методиках, применя­емых в настоящее время в клинике. Проведенные до­полнительные исследования по оценке рентгеноконтраст- ности гелевой формы ОТЛ позволят предложить данное РКВ для использования его в практической рентгенодиагностике.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Новые материалы для медицины / Коллектив авторов. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. В мо

Еще по теме ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТАНТАЛОВЫХ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ:

  1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТАНТАЛОВЫХ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ
  2. 9.3. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ЭЛИМИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  3. Глава 1 РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  4. ТВЕРДЫЕ РАСТВОРЫ НА ОСНОВЕ ОРТОТАНТАЛАТОВ ИТТРИЯ И ЛАНТАНА КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  5. МЕХАНОХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ТВЕРДЫХ РАСТВОРОВ ТАНТАЛАТОВ ИТТРИЯ И ЛАНТАНА
  6. Экспериментальные аутоиммунные заболевания
  7. Действие хлорохина в экспериментальных моделях
  8. Действие препарата в экспериментальных моделях артрита
  9. Клеточно-опосредованный экспериментальный плеврит
  10. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ РОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ В АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ
  11. Исследование механизма действия хромогликата на экспериментальных моделях in vivo
  12. Экспериментальные модели для отбора лекарственных препаратов, влияющих на реакции воспаления и гиперсенситивности А. Д. Седжвик, Д. А. Виллоубай (A. D. Sedgwick, D. A. Willoughby)
  13. Технологический процесс оценки результатов лабораторных исследований, эффективного использования их в лечебно-диагностическом процессе и оценки влияния результатов анализов на улучшение качества оказания медицинской помощи пациентам, который состоит из следующих операций
  14. 12.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
  15. 11.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства
  16. 13.Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диуретики (мочегонные средства)