<<
>>

ЭФТИДЕРМ И ЕГО ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Издавна люди пытались лечить больных различными средствами. Внедрение в практику здравоохранения огромного арсенала новых лекарственных средств, особенно антибиотиков, антисептиков, сульфаниламидов, помогло резко сократить количество тяжелых гнойных осложнений, исчезли некоторые инфекционные заболевания, а многие из них изменили свое течение.

Тем не менее проблема борьбы с воспалительными заболеваниями приобретает все большую актуальность. Достаточно сказать, что в нашей стране за последние десятилетия неудовлетворительные результаты лечения и число осложнений возросли в несколько раз, особенно аллергического и инфекционного характера [31].

Для снижения количества осложнений и повышения биодоступности препаратов можно применять разные методы: один из них - снижение дозы препаратов с сохранением лечебного действия; другой - введение препаратов минуя желудочно-кишечный тракт; наиболее простой способ - аппликационное воздействие (мази, кремы, гели и др.). Перспективно использование многокомпонентных мазей (МКМ), которые позволяют сократить число болезненных хирургических и терапевтических манипуляций, оказывают щадящее действие на психику больного, увеличивают эффективность лечения при меньших затратах, ускоряют заживление ожогов, ран, язв и т.

д. Их создание требует особого подхода и специальных знаний [15,31, 37].

При добавлении к МКМ чрезкожных пенетраторов - диме- тилсульфоксида (ДМСО), диметилформамида (ДМФА) и т. д. - ускоряется передача тканям биологически активных веществ (БАВ). Например, ДМСО значительно повышает максимальное высвобождение лекарственных средств из мази, ускоряет всасывание примерно в 2 раза. Следует отметить, что известные кожные пенетраторы сами обладают рядом недостатков. Например, ДМСО имеет резкий неприятный запах, нередко вызывает аллергические реакции, ингибирует тканевое дыхание (особенно костного мозга), снижает оксигенацию тканей [41].

При изготовлении мази необходимо учитывать реологические свойства, которые зависят от количества и соотношения компонентов, температуры, степени механической обработки, включения в ее состав чрескожных проводников лекарственных средств и т. д. [8-10, 26].

Поиск новых эффективных лекарственных препаратов и мазевых основ привел исследователей к титансодержащим органическим соединениям. Многие из них являются модуляторами тканевых процессов, «прикрывают» ткани от повреждающих воздействий, применяются в онкологии для лечения новообразований, в виде клеевых композиций для склеивания костной ткани, а также в косметике, стоматологии и травматологии [3, 14, 16-18, 28, 29, 43, 44].

Титан относится к группе наиболее распространенных в природе элементов. Его накопление в организме человека происходит преимущественно в дериватах кожи, в эпителии, эпидермисе, хрусталике глаза, а также в лимфоидной и легочной тканях. Количество титана в различных-органах и тканях, а также в организме в целом меняется как в течение жизни, так и в течение одних суток [20]. В организме человека обычно содержится около 1 мг титана на 100 г золы или 0.02 мг на 1 кг массы. Несмотря на значительное количество работ, посвященных применению титана в медицине, его роль в организме изучена недостаточно. Известно, что титан необходим при образовании эпителиальной ткани; вместе с кремнием и ванадием он участвует в процессах консолидации переломов костей, при заживлении повреждений суставов. Органические соединения титана стимулируют деятельность сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, органов дыхания, повышают ферментативную активность крови и гемопоэз [5, 20].

Сотрудниками Уральского научного центра АН СССР и Свердловского государственного медицинского института был синтезирован препарат Олитиват, полученный из тетракисгли- церата титана [1]. Олитиват - неплохой транскутанный проводник лекарственных средств, обладает противовоспалительной активностью. Однако он не нашел широкого применения в медицине, а его промышленный выпуск не был осуществлен.

При дальнейших разработках сотрудниками Свердловского и 1 Московского медицинских институтов был получен органический титансодержащий препарат: водно-глицериновый комплекс (2, 3-диоксипропил)-ортотитанат [25], который является неплохим транскутанным проводником лекарственных

средств, усиливает и пролонгирует их терапевтический эффект, обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием. Однако при длительном применении (определение хронической токсичности у крыс) было выявлено снижение хлоридов крови на 7-8 %, что не позволило внедрить его в медицинскую практику. В 1992 г. получен эфтидерм - водно-глицериновый комплекс (2, 3 - диоксипропил) - ортотитаната гидрохлорид. Эфтидерм (ФС 42-3372-97) - густой полупрозрачный гель с сероватым или желтоватым оттенком и слабым специфическим запахом. Содержание титана в препарате составляет 2.3-2.7 %; иона хлора - 0.7-1.0 %. Была разработана и утверждена основа для мази - Эфтиллин (ФС 42-3809-99), содержащая 40 % эфтидерма и сохраняющая все его свойства.

Для определения фармакологической активности, специфического действия и возможных осложнений эфтидерма и его лекарственных форм проведены экспериментальные исследования, согласно рекомендациям Фармакологического комитета Министерства здравоохранения Российской Федерации. Было проведено исследование острой и хронической токсичности, кумулятивного и местного действия на кожу и слизистые оболочки; аллергизирующего, мутагенного, канцерогенного и специфического действия. Изучена фармакокинетика эфтидерма, его транскутанная активность в сравнении с другими чрескожными проводниками лекарственных средств, определены антиоксидантный и мембраностимулирующий эффекты. Кроме того, на экспериментальных моделях проведена оценка противовоспалительных свойств эфтидерма и его лекарственных форм в сравнении с широко применяемыми нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

При однократном введении эфтидерма, эфтиллина и их лекарственных форм существенных изменений со стороны исследуемых органов и тканей не произошло.

При гистологическом исследовании деструктивных некробиотических изменений не выявили ни у одного животного. С учетом малой токсичности изучаемых препаратов при определении хронической токсичности применяемая высшая разовая доза была приравнена к максимально допустимому для введения объему, по К.К. Сидорову.

Общее состояние животных опытных групп на 30-е сутки эксперимента не отличалось от такового у животных контрольных групп и интактных. Все они были подвижны, охотно поедали корм, шерсть у всех особей была блестящей и гладкой. При

рост массы тела не отличался от такового у интактных. Никаких изменений на участках аппликаций при визуальном осмотре не выявлено.

Таким образом, установлено, что эфтидерм, эфтиллин и их лекарственные формы при однократном и длительном применении не вызывают патологических изменений органов и систем. Не получено данных, свидетельствующих о токсичности препаратов; они не кумулируют, по воздействию на органы, согласно ГОСТ 12.1.007-76, их можно отнести к IV классу опасности - «вещества мало опасные». Опасность сенсибилизации этими препаратами через кожу и слизистые оболочки мало вероятна: они не являются потенциальными аллергенами. По степени выраженности раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки эфтидерм, эфтиллин и их лекарственные формы относятся к «0» классу веществ, т. е. не обладают выраженным местным раздражающим действием, не вызывают канцерогенного и мутагенного эффекта, не обладают эмбриотоксичностью.

При изучении биологической доступности и фармакокинетики эфтидерма установлено, что через 24 ч после его введения, в организме остается от 1.06 до 2.58 % введенного титана (эфтидерма), а через 15 суток - от 0.23 до 1.29 %. Выведение 86 %-го эфтидерма (в пересчете на титан) происходит через кожу и слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. Установлено также, что при любом способе введения эфтидерма происходит перераспределение титана за счет не только поступившего микроэлемента, но и депонированного в организме.

Специфическое действие препаратов на животных в сравнении с известными (НПВС) на моделях фотодерматоза и термических ожогов показали, что наилучший эффект был получен при использовании лекарственных форм эфтидерма, Наряду с выраженным противовоспалительным действием отмечено сокращение сроков заживления язв и ожогов, снижение числа осложнений, токсического действия и повышение лечебного эффекта. Полученные результаты открывают широкие возможности разработки новых лекарственных форм эфтидерма для лечения повреждений, различных заболеваний, хирургической и других видов инфекции.

Снижение содержания титана сопровождает многие заболевания. Возможно, это в определенной степени влияет на тяжесть патологии. Учитывая особенности выведения титана, содержащегося в эфтидерме, появилась возможность коррекции и целенаправленной регуляции его содержания в органах и тканях при различных заболеваниях путем изменения дозы, путей и кратности введения эфтидерма или его лекарственных форм. Разработано более 200 фармакологических композиций на основе эфтидерма, проведена их апробация и внедрение в практическое здравоохранение.

Впервые были проведены экспериментальные исследования по определению активных компонентов и их оптимальной концентрации в лекарственных формах эфтидерма, изучено специфическое действие, дозы, способы применения. Установлено, что по эффекту действия лекарственные формы эфтидерма не уступают известным НПВС: 10 %-й индометациновой мази, 5 %-й мази диоксидина, 1 %-му гелю диклофенака и т. д. МКМ разработаны и внедрены в практическое здравоохранение для местного лечения банального кольпита, урогенитального хла- мидиоза, фибромиомы матки в сочетании с аутоиммунным ти- реоидитом Хашимото и(или) фиброзно-кистозной мастопатией; остеохондроза, склеродермии, нейродермита и псориаза.

Эффективность лечения зависит от правильного выбора лекарственных средств, их дозировки, времени приема и многих других факторов. При проведении клинико-фармакологических исследований определяется взаимосвязь концентрации в крови лекарственных веществ и клинического эффекта, определяется характер зависимости при изменении этих показателей, выявляется влияние ЛС на различные системы и органы человека, определяются биохимические и физиологические показатели, которые необходимо контролировать.

Фармако динамические исследования определяют различную направленность действия ЛС, при этом могут возникать как положительные, так и отрицательные эффекты. Нередко выявленные эффекты позволяют применить ЛС по новому назначению.

Однако активность каждого препарата по эффекту действия различна, причем один и тот же препарат может существенно менять свою активность в зависимости от условий [2, 24]. Так, нестероидное противовоспалительное средство индометацин в обычной концентрации инактивирует циклооксигеназу (ЦОГ), а в высоких - ингибирует фосфолипазу А2, диацилглицероллипа- зу и диацилглицеролкиназу, что приводит к увеличению образования токсических метаболитов кислорода нейтрофилами, ФНО и ИЛ-1 моноцитами человека. Происходит нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, повышается образование липок- сина А и затем активация протеинкиназы С, что в конечном счете приводит к усилению повреждения суставов под действием индометацина при артритах. Недостаточно изучены, особенно в клинических условиях, механизмы действия НПВС, которые при длительном применении, особенно в больших дозах, могут вызывать нежелательные явления, усугублять течение заболевания (артриты), несмотря на отличное противовоспалительное действие в остром периоде [27, 34, 39, 40, 48, 49]. Не всегда нужно добиваться мощного антипиритического эффекта, так как это нередко значительно снижает лечебное действие (биодоступность) препаратов и иммунные возможности организма. Активность каждого препарата определяется не только местными условиями, но и концентрацией лекарственного средства [2, 24]. Так, некоторые из них при низкой концентрации основного действующего начала в 20-500 раз активнее, чем при высокой, а также в разной степени могут проявлять противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Очень важным фактором является способность препарата связываться с белком, а также возможность его проникновения в ткани и клеточные структуры, где существенную роль играет метаболическая активность и pH самой ткани [8, 12, 35, 42, 46].

Исследования безопасности и переносимости ЛС при повышении дозы обычно выявляют только дозозависимую токсичность и побочные эффекты. Необходимо больше внимания уделять показателям качества жизни (quality of life, QoL) и ее продолжительности, оценку на функциональном уровне (социальная, физическая, эмоциональная деятельность), на уровне восприятия (самочувствие и здоровье). На основании изложенного становится понятным неослабевающий интерес исследователей к новым лекарственным средствам, в том числе НПВС, к их поиску, а также к поиску новых возможностей регуляции и подавления воспалительных процессов, в том числе за счет уменьшения терапевтических доз без снижения клинического эффекта. В конечном счете результаты этих работ приводят к повышению доступности ЛС.

При решении вопроса о регулируемой подаче ЛС используют ряд подходов. Например, ковалентное и нековалентное связывание молекул ЛС с водорастворимыми полимерами [26, 33]; создание так называемых макромолекулярных терапевтических систем (МТС). Они являются своеобразной лекарственной формой. ЛС в ней растворено или диспергировано в массе полимера.

МТС, помимо ряда преимуществ перед другими лекарственными формами, получают большое распространение из-за их экономичности, так как целенаправленное использование ЛС позволяет снизить его концентрацию в десятки раз при сохранении терапевтического эффекта, т.е. МТС более доступна, чем активные добавки в чистом виде, включенные в ее состав. Они экономичнее и эффективнее, чем уникальные дорогостоящие препараты, входящие в состав МТС в малых дозах. Но, к сожалению, МТС чаще всего создают на основе только одного ЛС и классифицируют МТС по способу, месту введения, биологическому действию, размеру и т. д. [8, 12, 20, 30, 32, 45, 47].

При разработке рецептуры мазей необходимо учитывать многие факторы. Например, салициловая кислота и резерпин наиболее быстро высвобождаются из мазей при pH, равном 8.3, а та же салициловая кислота дает более высокий эффект, если ее сразу ввести в основу, не смешивая предварительно с другими компонентами. Отмечено, что в роговом слое кожи диффузия лекарственных препаратов происходит в 10 раз слабее, чем в дерме. Это объясняется тем, что роговой слой содержит всего 10 % воды, а дерма - 60-70 %. Довольно интенсивно всасывание осуществляется и через дериваты кожи [8, 10-12].

Существует большое количество носителей лекарственных средств. Так, с успехом применяются различные полимеры, например полисорб [6, 7, 13, 20, 33, 45]. Среди жировых основ особый интерес представляют китовый, кашалотовый жир, арахисовое масло и др. Если к маслам добавить 10-15 % аэросилы (ок- сил-коллоидальный диоксид кремния), то получают пластинчатые тиксотропные гели. Мазевые основы, полученные путем загущения озонидов ненасыщенных жирных кислот (например касторового или оливкового масла) при добавлении 3-7 % аэросилы, обладают противовоспалительной и бактерицидной активностью. Они более доступны, активные ингредиенты мазей быстрее и в большем количестве проникают в ткани организма, усиливая клинический эффект. Из углеводородных основ наиболее часто применяют вазелин. При добавлении к нему 6-15 % аэросилы получают основу, устойчивую к изменениям pH. Она не окисляется, не прогоркает, но и не всасывается, медленно и в незначительном количестве передает тканям лекарственные вещества. Кроме того, у лиц, страдающих хроническими кожными заболеваниями, зачастую происходит их обострение. Вазелин может вызывать аллергические реакции и даже общие воспалительные изменения - вазелинодермию со склонностью к хроническому течению. Применение белого или желтого вазелина, вазелинового масла может привести к акантозу, возникновению угревых высыпаний, фолликулитов и камедонов, а также к интоксикации с появлением стойкой пигментации кожи [10, 12].

Установлено, что достижение терапевтического эффекта наступает при значительно меньшей концентрации лекарственных веществ в мазях эфтидерма по сравнению с традиционными средствами для наружного применения, т. е. происходит повышение биодоступности ЛС, введенных в МКМ на основе эфтидерма и эфтиллина.

При изучении проводниковой активности различных пене- траторов установлено, что транскутанная проводимость ДМСО примерно в 4-12 и более раз ниже, чем у эфтидерма, что существенно влияет на доступность ЛС. Включение эфтидерма в мазевые основы позволило уменьшить в МКМ Эфти- метацин и Галафтицин концентрацию индометацина в 5 раз по сравнению с мазью индометацина (10 %) без снижения терапевтического эффекта.

Впервые в эксперименте изучено поступление, перераспределение и выведение эфтидерма из организма при различных путях его введения. Доказано, что фармакокинетика титана органических соединений значительно отличается от таковой неорганических соединений. Кроме того, доказана способность эфтидерма перераспределять титан, депонированный в организме крыс, с нормализацией его содержания в пораженных органах и тканях. Получены новые сведения, связанные с фармакологической активностью и физико-химическими свойствами эфтидерма и его лекарственных форм, которые значительно расширяют возможности врачей и фармакологов в создании новых высокоэффективных многокомпонентных мазей для местного лечения различной патологии.

Лечебно-диагностическая фирма «Медик» совместно с сотрудниками Уральской, Ижевской и Пермской медицинских академий, Московского государственного медико-стоматологического университета, Центральной клинической больницы Медицинского центра Управления делами Президента РФ, Центра современной медицины «Медикор» г. Москвы, Маммологического центра г. Ижевска и других были разработаны и внедрены способы местного лечения заболеваний воспалительного характера (банального кольпита, урогенитального хламидиоза, фибромиомы матки, аутоиммунного тиреоидита, фиброзно-кистозной мастопатии; остеохондроза; пиодермии, нейродермита, псориаза, хирургической инфекции и послеоперационных осложнений воспалительного характера и др.) с использованием лекарственных форм эфтидерма. Это при малых экономических затратах и технической простоте выполнения позволило повысить стойкие и качественные результаты комплексной терапии. Например, включение многокомпонентных мазей эф- тиллина в комплексную терапию для местного лечения воспалительных заболеваний половых органов у женщин сокращало сроки пребывания в стационаре на 16-48 %, увеличивало число хороших и отличных результатов на 48.2 %, снижало количество удовлетворительных на 16.1 % при полном отсутствии неудовлетворительных исходов. Все это позволяло уменьшить число курсов антибиотикотерапии и обеспечивало более стойкие и качественные результаты лечения.

Было организовано производство мазей по разработанной рецептуре в аптеках Екатеринбурга, Перми и Ижевска. Результаты исследований и лечения больных представлены более чем в 100 работах и 3 сборниках, защищено 3 докторские и 9 кандидатских диссертаций, получено 19 патентов, поданы заявки в ФИПС на 17 изобретений. Высокую ценность полученных результатов подтверждают многочисленные публикации практических врачей, работников кафедр и клинических баз. Многокомпонентные мази эфтидерма и эфтиллина используют в комплексной терапии для местного лечения и профилактики различных заболеваний и их осложнений. Это позволяет значительно повысить биодоступность ЛС при малых экономических затратах и технической простоте выполнения, повысить стойкие и качественные результаты комплексной терапии (сокращение сроков пребывания в стационаре, увеличение количества хороших и отличных результатов, снижение числа курсов антибиотикотерапии).

Сотрудниками Ижевской медицинской академии под руководством доцента кафедры гистологии А. А. Соловьева разработан комплекс для прижизненного исследования клеток человека в многовекторном знакопеременном поле. Его применение позволяет в течение 20 минут провести цитофизиологическую оценку влияния лекарственных препаратов на клетки, оценить ее мембраногенный потенциал и индивидуально выбрать для каждого больного наиболее эффективный препарат. Установлено, что под влиянием лекарственных форм эфтидерма значительно увеличивается биоэлектрический потенциал эритроцитов, нормализуется жизнеспособность лейкоцитов, повышается адаптация эпителиоцитов к действию различных факторов: повышаются процент активированных клеток и амплитудные характеристики их ядер и цитолеммы [36].

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Новые материалы для медицины / Коллектив авторов Екатеринбург: УрО РАН2006. 2006

Еще по теме ЭФТИДЕРМ И ЕГО ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ:

  1. Глава 9 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА «ПОРОШКИ» Общая характеристика лекарственной формы. Классификация
  2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ И ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЕ
  3. ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
  4. ВЯЗКОПЛАСТИЧНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
  5. Глава 4 МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
  6. Глава 26. ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
  7. Характеристика лекарственной формы
  8. Глава 14. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
  9. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТЕРБУТАЛИНА
  10. Жидкие лекарственные формы
  11. Раздел ІІ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТВЕРДЫЕ И С ЖИДКОДИСПЕРСНОЙ СРЕДОЙ
  12. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ПРЕМИКСЫ ВИТАМИНА Е
  13. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ФЕНОТЕРОЛА:
  14. Лекарственные формы энтерального применения
  15. Классификация и общая характеристика лекарственной формы