<<
>>

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТАНТАЛОВЫХ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ

Значение рентгеноконтрастных веществ (РКВ) в диагностике различных заболеваний велико. Такие методы исследования, как рентгеноскопия желудка, бронхо-, холецистохолангио-, уро-, ангио-, лимфо-, миелография, компьютерная томография, позволяют диагностировать болезни практически всех органов и систем организма.

Осознавая эту значимость, исследователи продолжают разработку новых, более эффективных РКВ. В настоящее время создано, используется и разрабатывается множество рентгеноконтрастных средств, общее количество которых превысило тысячу.

В 1966 г. П.В. Сергеев предложил разделить все РКС на две группы.

1. Вещества, пропускающие рентгеновские лучи (рентгенонегативные).

2. Вещества, задерживающие рентгеновские лучи (рентгенопозитивные).

К первой группе относятся диоксид углерода, азот, кислород, т. е. газообразные вещества, плотность которых меньше средней плотности тканей организма человека. Но наибольший практический интерес представляет вторая группа РКВ. Классификация рентгенопозитивных РКС представлена на рис.

1.

Широко применяемые в настоящее время йодсодержащие РКВ, несмотря на их постоянное совершенствование, не до конца удовлетворяют требованиям специалистов из-за их токсического действия на кровь, почки, печень и особенно на щитовидную железу [1]. Встречающиеся побочные эффекты и осложнения применения РКС разделяют по степени тяжести [3] на легкие (2.1 %), тяжелые (1.2 %) и летальные (0.2 %). По нозологическим формам выделяют [4], %:

• тошноту - 33.66;

• рвоту - 20.53;

• крапивницу - 15.58;

• сыпь - 12.47;

• бронхоспазм - 3.19;

• отек Квинке - 2.61;

• вазалгию - 2.3;

• падение артериального давления - 1.28;

• отек гортани - 0.41;

• циркуляторный коллапс - 0.29;

Йоднесодержащие:

• сульфат бария

• диоксид тория

• пентоксид тантала

• оксид гадолиния

• ортотанталат иттрия

• оксид церия

• субкарбонат висмута

Алифатические:

• монойодстеара- ты (дуролиопак)

• дийодстеараты (липиодол)

• йодированные растительные масла (йодоли- пол)

Монойодза-

мещенные:

• йофендилат (пантопак, этиотраст, миодил)

• йодгиппурат

Дийодзаме-

щенные:

• йодпиридо- ны (про- пилйодон, бронхоаб- родил, хи- траст)

Мономерные Димерные
ароматические ароматические

• неврологические нарушения - 0.27;

• остановку сердца - 0.18;

• фибрилляцию желудочков сердца - 0.16;

• отек легких - 0.08.

Поэтому ученые продолжают поиск средств, содержащих другие элементы Периодической системы, обладающих высокой плотностью и низкой токсичностью для организма [5, 6]. Большой интерес исследователи проявили к группе редкоземельных элементов, в частности танталу, лантану, иттрию, ниобию, цирконию, гафнию. В конце 60-х гг. появились работы о применении биологически инертного элемента тантала с высокой атомной массой для контрастирования печени, селезенки, лимфатической системы, трахеобронхиального дерева [6, 7]. РКВ на основе металлического тантала, фосфата лантана, нерастворимых солей гафния описаны в патентах США [8-11]. Кроме того, металлический тантал давно уже применяется в хирургии в качестве сшивающего материала; в травматологии и ортопедии в виде винтов, проволоки, пластин, фольги для закрытия костных дефектов; в нейрохирургии - для долговременной маркировки ложа удаленной части опухоли головного мозга.

Физиологическая и фармакологическая инертность тантала подтверждена данными Б.Г. Фейгина и Р.М. Балмахаевой [12], которые исследовали периферическую кровь у работников цехов по переработке ниоботанталового концентрата. У 73 чел. исследовали концентрацию гемоглобина, содержание эритроцитов в крови, общее количество лейкоцитов, процент содержания отдельных их форм, содержание тромбоцитов и ретикулоцитов. Отмечено, что пыль, содержащая ниобий и тантал, образующаяся при производстве тугоплавких металлов, не оказывает влияния на периферическую кровь. Это позволяет считать, что тантал, попадая в трахеобронхиальное дерево, не всасывается из него и поэтому не обнаруживается в крови. В.В. Григорьев с соавт. [13] использовали тантал в нейроонкологии для долговременной маркировки зоны вмешательства на структурах мозга, а также в «операционной эпилептологии» для маркировки зон вмешательства на структурах мозга. Во всех случаях маркировки со временем происходила частичная миграция тантала в пограничные и некоторые другие, более удаленные структуры мозга. В маркированных областях наблюдалось повышенное количество макрофагов с включениями тантала в цитоплазме, частицы металла находились перива- зально, в стенке сосудов, в цитоплазме лейкоцитов и на поверхности эритроцитов в виде гранул.

Авторы сделали вывод, что в условиях нормального кровообращения тантал может свободно циркулировать в небольших количествах, не вызывая расстройств кровообращения. Эти исследования подтверждают инертность тантала к биологическим средам организма человека.

С 1968 г. накоплен богатый опыт по применению порошкообразного тантала для бронхографического исследования. Несомненные достоинства этого препарата следующие.

1. Тантал химически, физиологически, фармакологически инертное вещество.

2. Он обладает высокой способностью поглощать рентгеновское излучение: в 25 раз активнее, чем йод со держащие РКВ, а плотность его оптической тени в 4.5 раза выше, чем сульфойо- дола [14].

3. Пыль тантала плотно прилегает к слизистой трахеи и бронхов, располагаясь на ней равномерным тонким слоем, и при этом позволяет выявлять тонкие детали рельефа слизистой оболочки.

4. Препарат быстро выделяется из бронхиального дерева, что является несомненным преимуществом пыли Та по сравнению с другими РКС.

5. Пыль Та не вызывает местных и общих осложнений и не изменяет функций гортани, глотки.

6. Большая плотность Та позволяет применять его в небольших количествах и получать высококачественные изображения контрастируемых органов.

7. Тантал имеет границу К-поглощения около 67 кэВ, тогда как йод- и барийсодержащие РКВ - 30-40 кэВ. Это позволяет проводить рентгенографию более жестким рентгеновским излучением, что снижает время экспозиции, а значит, и лучевую нагрузку на объект исследования.

Вместе с тем выделен и ряд недостатков, создающих определенные трудности при использовании его в качестве РКВ.

1. Способность проникать в альвеолы легких и длительно там задерживаться.

2. Меньший коэффициент поглощения рентгеновского излучения, чем у его соединений (танталата лантана, танталата иттрия).

3. Более высокая себестоимость получения металлического лантана по сравнению с его производными (танталата лантана, танталата иттрия).

Из группы танталатов уже описано и доклинически оценено РКВ ортотанталат иттрия [15-19].

Препарат показал высокие контрастные свойства при его сравнительной оценке in vitro с сульфатом бария, тразографом, урографином. Токсикологические исследования показали отсутствие у ортотанталата иттрия острой, хронической токсичности, аллергизирующего действия, иммуномодулирующих и мутагенных свойств. Применение ортотанталата иттрия при бронхографии у собак позволило получить контурное контрастирование стенок трахеи, главных и сегментарных бронхов. При этом освобождение бронхиального дерева от контраста происходило за 1-2 сут.

Необходимость изучения другого препарата - ортотанталата лантана - связана с меньшей стоимостью лантана на рынке: лантан - около 150 долл. США, иттрий - около 340 долл. США за 1 кг, что позволит снизить расходы при проведении бронхографии и расширить спектр применения нейодсодержащих РКВ.

Цель исследования - оценить рентгеноконтрастные свойства ортотанталата лантана в сравнении с сульфатом бария и урографином. В процессе исследования отработать концентрации ортотанталата лантана на гелевой основе и провести оценку его рентгеноконтрастных свойств in vitro; изучить острую и хроническую токсичность, безопасность в применении, специфические рентгеноконтрастные свойства РКВ в эксперименте на животных при использовании различных концентраций и путей введения.

Материалы и методы исследования. В процессе экспериментальных исследований были использованы препараты ортотанталата лантана на гелевой основе различных концентраций, стандартная водная суспензия сульфата бария для рентгеновского исследования желудка, урографин; необходимые химреакти- вы для обработки рентгеновской пленки и гистологических исследований; экспериментальные животные (белые мыши, крысы линии Vistar, морские свинки, кролики) обоего пола.

Изучение острой и хронической токсичности, безопасности в применении и специфического рентгеноконтрастного действия осуществлялось согласно требованиям Фармакологического комитета Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Результаты исследования и их обсуждение.

На первом этапе исследований была изучена острая и хроническая токсичность, безопасность в применении ортотанталата лантана (ОТЛ) при внутрижелудочном, внутрибрюшинном введении, нанесении на кожные покровы и слизистые оболочки лабораторным животным. В ходе этих исследований оценивались местно-раздражающее и кожно-резорбтивное действие, влияние изучаемого препарата на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, системы внешнего дыхания, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы.

Острую токсичность ОТЛ при внутрижелудочном и внут- рибрюшинном введении изучали в концентрациях препарата

0. 5, 1, 10, 20, 25, 50 и 60 %, каждая из которых предусматривалась для шести особей белых мышей и шести особей белых крыс обоего пола. Для мышей максимальный объем вводимого внутрижелудочно и внутрибрюшинно препарата соответствовал 1 мл, для крыс - 5 мл. Наблюдения за поведением испытуемых животных вели в течение первых суток каждый час, затем ежесуточно - 14 сут. В течение этого периода наблюдения каких-либо отрицательных проявлений у экспериментальных животных не обнаружено.

Изучение местно-раздражающего действия проводили на четырех группах кроликов (по пять особей обоего пола в каждой). Двум группам животных за веко правого глаза ежедневно вносили по две капли 50 %-й надосадочной жидкости ортотанталата лантана, а следующим двум контрольным группам (самцы и самки) за веко левого глаза ежедневно закапывали по две капли дистиллированной воды. Экспозиция эксперимента составила 180 сут. Визуальный анализ результатов показал полное отсутствие раздражающего действия препарата на слизистые глаз экспериментальных животных.

При исследовании кожно-резорбтивного действия препарата животных фиксировали в специальном «домике», а хвосты, предварительно отмытые от струпьев и грязи, помещали в пробирки с исследуемым препаратом. Пробирки закрывали пробковым кольцом с внутренним диаметром, соответствующим диаметру хвоста. В качестве критериев оценки кожно-резорбтивного действия использовали методику «открытого поля», позволяющую определить степень выраженности признаков интоксикации.

В течение 5 мин у животных оценивали уровень активности по следующим параметрам: горизонтальное и вертикальное перемещение, умывание (чистка), обследование «нор».

Для изучения хронической токсичности ОТЛ было сформировано шесть групп лабораторных животных по десять особей в каждой, двум из которых вводили дистиллированную воду.

ОТЛ вводили крысам в желудок ежедневно через зонд в дозе 625 мг/кг (1/10 от максимальной дозы, вводимой в желудок). Общая продолжительность эксперимента составила 180 сут.

Общетоксическое действие ОТЛ на крыс определяли по общему поведению, динамике прироста массы тела и гомеостазу температурного режима тела. В результате этих исследований достоверных данных об отрицательном воздействии ОТЛ на крыс не получено. При морфометрическом, микро- и макроскопическом изучении внутренних органов крыс после хронического эксперимента существенных изменений, свидетельствующих о токсическом и раздражающем воздействии препаратов ОТЛ, также не получено.

После вскрытия и макроскопического исследования грубых морфологических изменений внутренних органов лабораторных животных не выявлено, в нижних отделах брюшной полости крыс при внутрибрюшинном введении ОТЛ обнаружилось осум- кование без признаков воспаления.

Таким образом, нам не удалось определить ЛД50 ОТЛ, так как вводимый препарат в максимальных дозах не вызывал летальных исходов и выраженных побочных проявлений.

Это позволило перейти к сравнительной оценке рентгеноконтрастных свойств ОТЛ с сульфатом бария и урографином. На первом этапе этого эксперимента была проведена сравнительная оценка рентгеноконтрастных свойств ОТЛ со стандартной водной взвесью сульфата бария и 30 %-м урографином in vitro. Изучаемый гелевый препарат использовали в концентрациях 0.25, 0.5, 1, 3, 5, 10, 20, 25 и 30 %. Рентгенографию ряда флаконов по 10 мл, содержащих изучаемые РКС, проводили на диагностическом рентгеновском аппарате РУМ-20М, на кассетах форматом 18x24 см с усиливающим экраном ЭУВ-2А; физико-технические условия (ФТУ): 40 кВ, 25 мА, 0.04 с, фокусное расстояние 50 см, большой фокус, алюминиевый фильтр 3 мм, горизонтальный луч.

На сериях сравнительных рентгенограмм было доказано, что ОТЛ в концентрациях 20 и 25 % по интенсивности даваемого затемнения соответствует 76 %-й концентрации урографина и превосходит стандартную водную взвесь сульфата бария. При этих концентрациях ОТЛ сохранялись необходимые вязкость и текучесть (рис. 2).

Для сравнительной оценки рентгеноконтрастных свойств ОТЛ с сульфатом бария и урографином in vivo применяли концентрации исследуемого РКВ 5, 10, 15, 20 и 25 %.Контраст вво-

Рис. 2. Сравнение контрастности 20- и 25 %-го ОТЛ с дистиллированной водой и урографином (а), с дистиллированной водой и стандартной водной

суспензией СБ (б):

1 - вода: 2-20 %-й ОТЛ; 3 - 25-й ОТЛ; 4 - урографин; 4' - СБ

(

дили крысам в желудок с помощью металлического зонда с оливой. Рентгенографию проводили на этих же рентгеновском аппарате и кассетах. ФТУ: 25 мА, 40 кВ, 0.06 с, фокусное расстояние 70 см, большой фокус, алюминиевый фильтр 3 мм, вертикальный луч. Рентгенографию осуществляли непосредственно после введения и через 3, 6, 12, 24 и 48 ч. Результат оценивали визуально: при использовании ОТЛ в концентрациях 20, 25 и 30 % на рентгенограммах получены четкие контуры пищевода, желудка, тонкой кишки. Рентгеновское изображение контрасти- рованных ОТЛ органов по интенсивности, контрастности, четкости соответствовало изображению при использовании «эталонных» препаратов (рис. 3). При этом полное выведение ОТЛ из желудочно-кишечного тракта крыс наступало через 24-48 ч.

Для расширения оценки рентгенодиагностических свойств ОТЛ осуществляли исследование желудка крыс с использовани-

ем методики двойного контрастирования (1 мл контраста +10 см3 воздуха). Сравнивали ОТЛ в геле в таких же концентрациях со стандартной водной взвесью сульфата бария. При сравнении рентгенограмм получен четкий пневморельеф слизистой оболочки на всем протяжении желудка и частично двенадцатиперстной кишки на всех рентгенограммах (рис. 4).

Цель проведения доклинических испытаний ОТЛ - изучение его способности контрастировать желчевыводящие пути и оценка состояния полостной системы печеночного «дерева».

Исследование проводилось на пяти собаках (2 кобеля, 3 суки) массой от 20 до 30 кг. После премедикации 2 %-м раствором промедола собаку фиксировали на операционном столе в положении на спине. Под внутривенным барбитуровым наркозом (тиопентал-натрий) при спонтанном дыхании собаке проводилась лапаротомия. В первой серии экспериментов 20 и 30 %-й ортотанталат лантана на гелевой основе вводили в полость желчного пузыря шприцем объемом 20 мл после предварительной пункции иглой для внутривенных вливаний. Препарат вводили в количестве 5-8 мл в зависимости от массы собаки и размеров ее желчного пузыря. Сразу же после введения контрастного вещества проводили рентгенографию на аппарате «Арман-1». Исследование проводилось при следующих ФТУ: 63 кВ, 6 мАс, фокусное расстояние 50 см, кассета размером 18x24 см. Экспонированная рентгеновская пленка обрабатывалась по обычной технологии. На полученных рентгенограммах отчетливо видны полость желчного пузыря, пузырный проток, внутри- и внепеченочные желчные ходы, частично просвет двенадцатиперстной кишки (рис. 5). Отсроченные рентгенограммы производились через 1, 2, 3 и 6 ч. Отмечено, что полная эвакуация контраста из печеночного «дерева» 20 %-го ОТЛ наступала через 3 ч, а 30 %-го ОТЛ - через 6 ч, что обусловлено их различной вязкостью и текучестью.

Во второй части экспериментальных исследований на собаках рентгеноконтрастное вещество вводили в желчные протоки ретроградно. После лапаротомии производили дуоденотомию и катетеризацию холедоха канюлей для эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографин марки PR-104Q-1 фирмы «Olimpus» диаметром 2.2 мм. При этом удалось свободно ввести 20 %-й ОТЛ, а в концентрации 30 % контраст вводили с большим физическим усилием на шприц. На полученных рентгенограммах отчетливо определяются вне- и внутрипеченочные ходы, а

Рис. 3. Контрастирование пищевода, желудка, ДПК: 30 %-м ОТЛ (я), стандартной водной взвесью сульфата бария (б) и 76 %-м урографином (в)

также полость желчного пузыря (рис. 6).

На третьем этапе исследований в опытах на собаках была смоделирована ситуация с наличием конкрементов в желчном пузыре. Для этого после лапаротомии и выделения желчного пузыря проведено рассечение его стенки длиной не более 1 см в области дна. В полость желчного пузыря введены три желчных камня диаметром 5, 7 и 10 мм. В просвет пузыря через стомичес- кое отверстие проведена и фиксирована кисетным швом резиновая дренажная трубка диаметром 5 мм, длиной 8 см. Через дренаж вводили ОТЛ в концентрациях 10, 20 и 30 %. После введения рентгеноконтрастного средства проводили рентгенографию на тех же ФТУ. При этом отмечено следующее. При концентрации ОТЛ 10 % на полученных рентгенограммах отчетливо видны все три конкремента (рис. 7), но несколько снижены интенсивность и контрастность изображения печеночных протоков. На рентгенограммах при концентрации ОТЛ 20 % четко видны конкременты 7 и 10 мм и печеночные протоки (рис. 8). При введении 30 %-го ОТЛ на рентгенограммах конкременты четко не визуализируются, видны лишь полость желчного пузыря, вне- и внутрипеченоч- ные протоки (рис. 9). Каждое введение контраста через холецис- тостому заканчивалось инсуфляцией через шприц 20 мл воздуха, т. е. проведением методики двойного контрастирования с последующей рентгенографией (рис. 10). При этом на рентгенограммах с концентрациями ОТЛ 20 и 30 % четко видны «обмазанные» контрастом стенки желчного пузыря и конкременты, а также следы контраста в желчных протоках. При концентрации контраста 10% отмечается слабое контрастирование стенок желчного пузыря, конкременты при этом практически неразличимы, а контраст в печеночных протоках не определяется.

В послеоперационном периоде у подопытных животных осложнений не было. Подъемов температуры не отмечалось, жи-

введения (а), через 1 ч (б) и через 3 ч (в)

вот при пальпации мягкий. На следующий день после оперативного вмешательства животные начали активно питаться, физиологические отправления в норме, поведение практически не отличалось от исходного. Заживление послеоперационной раны первичным натяжением. Летальных исходов не было.

Были проведены также рентгеноконтрастные исследования мочевого пузыря. Исследования проводились на двух собаках (1 кобель и 1 сука). После премедикации собак фиксировали на операционном столе в положении на спине. Проводили трансуретральную катетеризацию мочевым металлическим катетером диаметром 3 мм. Шприцем введено 30 мл 20 %-го ОТЛ на гелевой основе. Сразу после введения проводили рентгенографию при тех же ФТУ. На полученных рентгенограммах определяется теть туго контрастированного мочевого пузыря с четкими ровными контурами (рис. 11).

Завершая обсуждение полученных данных, можно отметить следующее. Синтезированное вещество - ортотанта- лат лантана - не токсично по отношению к организму животных, не вызывает характерных для йодсодержащих РКС побочных эффектов, имеет выраженную способность поглощать рентгеновские лучи и получать полноценное рентгенографическое изображение при контрастировании полых органов подопытных животных. Оно быстро выводится из желудочно-кишечного тракта, не вызывая дискомфорта у животных; не обладает острой и хронической токсичностью, местно-раздражающим, сенсибилизирующим действием; не требует дополнительного оборудования для проведения диагностических методик с использованием РКС.

При использовании ОТЛ в качестве рентгеноконтрастного вещества для рентгенографии желчевыводящих путей отмечается высокая разрешающая способность методики в определении состояния печеночного «дерева», желчного пузыря, в диагностике внутриполостных образований протоков и пузыря. Это свидетельствует о перспективности ортотанталата ланта-

Рис. 7. Интраоперационное контрастирование билиарного тракта собаки 10 %-м ОТЛ (я). В просвете желчного пузыря три конкремента (б)

Рис. 8. Интраоперационное контрастирование билиарного тракта собаки 20 %-м ОТЛ (я). В просвете желчного пузыря только два крупных конкремента (б)

Рис. 9. Интраоперационное контрастирование билиарного тракта собаки 30 %-м ОТЛ (а). Конкременты в просвете желчного пузыря четко не определяются (б)

Рис. 10. Интраоперационное двойное контрастирование билиарного тракта собаки 30 %-м ОТЛ (л). На фоне введенного воздуха определяется рельеф слизистой оболочки желчного пузыря и три «обмазанных» контрастом конкремента (б)

на на гелевой основе в качестве рентгеноконтрастного средства для контрастирования полых органов и о необходимости продолжения изучения рентгеноконтрастных свойств ОТЛ при других диагностических рентгеноконтрастных методиках, применяемых в настоящее время в клинике. Проведенные дополнительные исследования по оценке рентгеноконтраст- ности гелевой формы ОТЛ позволят предложить данное РКВ для использования его в практической рентгенодиагностике.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Новые материалы для медицины / Коллектив авторов Екатеринбург: УрО РАН2006. 2006

Еще по теме ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТАНТАЛОВЫХ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ:

  1. 9.3. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ЭЛИМИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  2. Глава 1 РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  3. ТВЕРДЫЕ РАСТВОРЫ НА ОСНОВЕ ОРТОТАНТАЛАТОВ ИТТРИЯ И ЛАНТАНА КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  4. МЕХАНОХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ТВЕРДЫХ РАСТВОРОВ ТАНТАЛАТОВ ИТТРИЯ И ЛАНТАНА
  5. Экспериментальные аутоиммунные заболевания
  6. Действие хлорохина в экспериментальных моделях
  7. Действие препарата в экспериментальных моделях артрита
  8. Клеточно-опосредованный экспериментальный плеврит
  9. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ РОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ В АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ
  10. Исследование механизма действия хромогликата на экспериментальных моделях in vivo
  11. Экспериментальные модели для отбора лекарственных препаратов, влияющих на реакции воспаления и гиперсенситивности А. Д. Седжвик, Д. А. Виллоубай (A. D. Sedgwick, D. A. Willoughby)
  12. Технологический процесс оценки результатов лабораторных исследований, эффективного использования их в лечебно-диагностическом процессе и оценки влияния результатов анализов на улучшение качества оказания медицинской помощи пациентам, который состоит из следующих операций