<<
>>

ВОЗМОЖНОСТИ МЕХАНОХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ В ПОЛУЧЕНИИ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК

Одно из важнейших направлений развития современной мировой фармации - разработка эффективных средств доставки активных ингредиентов лекарственных средств (ЛС) - так называемых Drugs Delivery Systems [1].

Это направление основано на повышении эффективности и безопасности лекарственных средств путем увеличения скорости растворения и растворимости труднорастворимых лекарственных веществ.

Если не рассматривать возможные химические превращения, изменяющие механизм фармакологического действия лекарственных веществ, то, как правило, механохимическая обработка (модификация) лекарственных веществ (ЛВ) направлена на изменение их фармакокинетики и биодоступости путем изменения со- любилизационных характеристик. При этом обработке могут подвергаться как индивидуальные лекарственные субстанции, так и их смеси с различными «вспомогательными» веществами. В зависимости от характера физико-химических изменений как результата мехактивации возможно как уменьшение растворимости и скорости растворения, так и их увеличение. Однако большинство исследований направлено на достижение увеличения скорости растворения и растворимости лекарственной субстанции.

Из литературных данных [2], а также наших исследований [3-5] следует, что для решения этих задач наиболее целесообраз-

ны два пути применения механохимической технологии. Это получение межмолекулярных комплексов ЛВ с вспомогательными веществами и твердых растворов ЛВ в избытке водорастворимых наполнителей, а также водорастворимых солей ЛВ (или материалов, образующих такие соли при гидратации), являющихся по своей химической природе кислотами или основаниями.

Механохимическая модификация транквилизаторов бензодиазепинового ряда

Изложенный выше подход был применен для модификации транквилизаторов ряда бензодизепина: сибазона, оксазепама (нозепама) и мезапама (рис. 1) [6]. Эти лекарственные субстанции практически нерастворимы в воде.

Вероятно, вследствие этого их препараты обладают замедленным действием - пик наивысшей концентрации в крови достигается через 2-4 ч после приема. Часть препарата не успевает всасываться и выводится с калом. Разовая терапевтическая доза ЛВ составляет 5-20 мг. Нами исследованы изменения растворимости и скорости растворения этих ЛВ после их совместной механической активации с вспомогательными веществами - целлюлозой и лактозой, т. е. возможности образования молекулярных дисперсий - твердых растворов.

Напомним, что материалы на основе твердых растворов могут использоваться в случаях, когда нежелательно присутствие конденсированной (кристаллической) фазы одного из компонентов. Так, высвобождение в раствор фармакологически активного вещества из препаративных лекарственных форм (порошков, таблеток и др.) во многом определяется скоростью растворения

align=left>

еґо кристаллической фазы. Однако многие фармакологически активные вещества крайне медленно растворяются в воде главным образом из-за плохой смачиваемости и «прочности» кристаллической решетки. Очевидно, что получение твердых растворов - молекулярных дисперсий - в хорошо растворимом наполнителе будет способствовать ускорению процесса растворения. Именно этот принцип был применен нами к модификации указанных производных бензодиазепина.

В качестве веществ, способных к образованиям межмолекулярных комплексов и твердых растворов, были выбраны природный полимер/микрокристаллическая целлюлоза и низкомолекулярное вещество лактоза. Оба вещества широко используются в фармацевтической промышленности в качестве вспомогательных веществ - наполнителей.

Были приготовлены механически активированные смеси ок- сазепама, сибазона и мезапама с лактозой и целлюлозой в соотношениях массы 1:5; 1:10 и 1:15. Для этих образцов, а также для индивидуальных веществ и их смесей в соответствующих пропорциях были получены ИК-спектры и рентгеновские дифрак- тограммы.

Анализ ИК-спектров не позволил сделать какие-либо заключения о возможном образовании межмолекулярных комплексов между исследуемыми веществами. К сожалению, к этим системам не удалось применить термические методы анализа в связи с высокими температурами плавления бензодиазе- пинов (> 150 °С) и имеющим место термическим разложением наполнителей. В дифрактограммах механически активированных образцов наблюдалось резкое падение интенсивности рефлексов (без их заметного уширения) кристаллической фазы ЛВ вплоть до ее полного исчезновения. Рефлексы вещества-наполнителя лактозы претерпевали уширение, что свидетельствовало о накоплении дефектов и уменьшении кристалличности. Так, при массовом соотношении 1:5 интенсивность рефлексов уменьшалась более чем в 10 раз (рис. 2), оставаясь при этом на детектируемом уровне. В то же время в соотношениях 1:10 и 1:15 кристаллической фазы ЛВ уже не наблюдалось. Подобная же картина отмечена в смесях исследуемых ЛВ с микрокристаллической целлюлозой.

Исследования растворимости образцов продемонстрировали во всех случаях увеличение скорости растворения ЛВ в механически активированных образцах по сравнению со смесями и тем более измельченными исходными субстанциями [7]. Причем при

Рис. 3. Кинетические кривые рас- творения смесей оксазепама:

1.2- с лактозой (1:5 по массе); 3,4-с микрокристаллической целлюлозой (1:5 по массе).

1.3- смесь предварительно измельченных порошков; 2,4- порошки механически активированы 5 мин в мельнице АГО-2

использовании лактозы скорость растворения была больше, чем в случае с целлюлозой (рис. 3).

В рамках совместной работы с сотрудниками Новокузнецкого химико-фармацевтического института проведены испытания биологической доступности образцов модифицированных препарата оксазепама на лабораторных животных - кроликах. Фармакокинетические кривые содержания оксазепама в крови представлены на рис. 4. Из приведенных данных следует, что при использовании механически активированных образцов увеличивается действующая концентрация оксазепама в крови и сокращается время ее достижения. Биодоступность OK-

Т. ч

Рис. 4. Фармакокинетические кривые содержания оксазепама в крови кроликов после перорального введения эквивалентных доз образцов оксазепама;

1 - механически активированная смесь оксазепам-лактоза (1:5); 2 - смесь по отдельности измельченных компонентов оксазепам-лактоза (1:5); 3 - измельченная (< 90 мкм) субстанция нозепама

сазепама по сравнению с неактивированной смесью увеличивается в 1.56Ю.25 раза. Таким образом, повышается эффективность действия лекарственного средства.

В заключение отметим, что получение твердых растворов (молекулярных дисперсий) низкомолекулярных органических соединений возможно при быстром охлаждении растворов и расплавов. Однако такой путь неприменим в случае, когда один из компонентов термически нестабилен. Именно такой системой является смесь оксазепам—лактоза или оксазепам—целлюлоза — при нагревании углеводы претерпевают разложение. Таким образом, механохимический путь - единственный для получения этих дисперсий.

Повышение растворимости биологически активных веществ за счет образования водорастворимых солей

Многие лекарственные и биологически активные вещества имеют малую растворимость в воде. Вместе с тем многие из них обладают кислотными или основными свойствами. Поэтому часто указанные продукты выпускаются в виде солей [6, 8]: лекарственные вещества, имеющие основной характер, — в виде гидрохлоридов, а органические кислоты — в виде солей металлов или органических оснований. Соли получают реакцией жидкофазной нейтрализации с последующим выделением (сушкой). При этом требуются большие объемы растворителей, громоздкое оборудование, значительные производственные площади. Кроме того, в процессе сушки возможно разложение целевого продукта.

Рассмотрим возможности этого метода на примере ацетилсалициловой кислоты (аспирина). Малая растворимость в воде (< 0.25 % при комнатной температуре) снижает ее фармакологическую эффективность и вызывает нежелательные побочные эффекты при использовании ее в составе лекарственных средств. Соли ацетилсалициловой (АСК) кислоты с щелочными и щелочно-земельными металлами были синтезированы еще в начале XX в. и обладают повышенной (примерно в 102 раз) растворимостью. Фармакологические испытания показали их явные преимущества по сравнению с исходной ацетилсалициловой кислотой, повышение растворимости и скорости растворения ацетилсалицилатов обусловливает более быстрое достижение максимальной концентрации в крови, т. е. ускоряет действие лекарства. Более высокая действующая концентрация способствует увеличению фармакологического эффекта. Отмечается снижение нежелательного эффекта раздражения желудка (ульце- рогенного эффекта) [9, 10].

Однако при очевидных преимуществах использования солей АСК в качестве лекарственных средств, эти препараты выпускаются в малых объемах и дорогостоящи. Дело в том, что все существующие технологические процессы получения солей проводятся в водной или в водно-спиртовой фазах с последующей сушкой продукта. При этом ацетилсалициловая кислота частично претерпевает разложение на салициловую и уксусную кислоты за счет гидролиза в водных растворах [11]. Существующие требования к чистоте продукта значительно усложняют технологию производства ацетилсалицилатов и ведут к его удорожанию.

Альтернативными являются так называемые «шипучие» лекарственные формы (например [12]). Эффект солеобразования достигается при растворении таблеток или гранул, содержащих субстанцию ацетилсалициловой кислоты и относительно большие количества нейтрализующих наполнителей - бикарбоната или карбоната натрия. В эти композиции кроме указанных выше компонент обязательно входит твердая хорошо растворимая в воде органическая кислота (лимонная, яблочная или аскорбиновая). Ее присутствие необходимо для ускоренного разрушения таблетки или гранулы за счет выделения углекислого газа при взаимодействии с карбонатами и бикарбонатами. Однако присутствие такой кислоты заставляет вводить в композицию значительный избыток нейтрализующих веществ, по сравнению с количеством, необходимым для нейтрализации только ацетилсалициловой кислоты. В качестве примера можно привести патент [13], где предлагается следующее соотношение компонент: лекарственное вещество (ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен или кетопрофен) - 0.2-16 мас.%, лимонная кислота - 26- 40 мас.%, нейтрализующие реагенты (смесь NaHC03, КНС03, СаС03) - 28-47 мас.%. Технология их производства, как правило, включает стадии влажного гранулирования по отдельности щелочных и кислотных компонент, затем смешение полученных гранул и таблетирование. Характерным недостатком описываемых препаратов является низкое весовое содержание ацетилсалициловой кислоты (в приведенных примерах 10-16 %), при этом общая масса единичной дозы достигает 2.5-3.0 г. Такие таблетки невозможно глотать, их можно принимать только после растворения в довольно большом объеме воды. Кроме того, вспомогательные вещества по некоторым показателям (например содержанию натрия) нежелательны для приема. Увеличенная материалоемкость повышает себестоимость лекарственной формы.

С учетом описанных недостатков промышленно выпускаемых солевых лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты, а также основываясь на имеющемся опыте, мы применили меха- нохимический подход для получения растворимых материалов на основе ацетилсалициловой кислоты в целях последующего использования их в качестве лекарственных средств. Ранее [4] установлено, что ацетилсалициловая кислота вступает в механо- химическую реакцию нейтрализации с карбонатами и бикарбонатами щелочных металлов - натрия и калия - с образованием их солей. Реакция полностью проходит в планетарных мельницах АГО-2 и АПФ-1 за 1-2 мин. Однако химический анализ с помощью ВЭЖХ показывает образование значительного количества примеси салициловой кислоты (в виде ее салицилатов) от 7 до 30 % от ацетилсалициловой. «Начальное» содержание салициловой кислоты не превышает 0.1 %. Причина, очевидно, состоит в реакции гидролиза с образующейся в результате нейтрализации водой. Согласно принятым нормам фармакопеи [14], относительное содержание салициловой кислоты в растворимых лекарственных формах аспирина не должно превышать 3-8 %. Таким образом, подход прямой механохимической нейтрализации для получения растворимых препаратов ацетилсалициловой кислоты неприемлем по причине ее химической нестабильности в условиях механохимической реакции и хранения. Отметим, что этот подход может оказаться продуктивным в случае химических веществ, обладающих большей стабильностью.

При исследовании механохимических процессов обнаружено явление образования композиционных агрегатов частиц твердых реагентов как промежуточной стадии механохимической реакции [15, 16]. Эти материалы - твердые дисперсные системы веществ- реагентов - обладают повышенной реакционной способностью. Они представляют собой подготовленную к химическому взаимодействию систему, причем это взаимодействие легко может быть запущено и проведено до конца относительно слабыми (не механическими) воздействиями - гидратацией или нагревом.

Таким образом, в определенной ситуации возможно использование механохимически полученных композиций вместо конечных продуктов химического взаимодействия. В этом случае условия механической обработки могут быть значительно мягче. Возможно использование малоэнергонапряженных мельниц- активаторов, а в приложении к проточным виброцентробежным мельницам можно ожидать достаточно высокой производительности по выходу обработанного материала. На основе этого подхода разработан метод получения быстрорастворимых порошков лекарственных средств, в частности на основе ацетилсалициловой кислоты. В качестве нейтрализующих веществ были использованы безводные карбонаты металлов - лития, натрия, калия, кальция и магния. Стехиометрическое соотношение выбирали с расчетом получения кислой соли в случае щелочных металлов для уменьшения вероятности образования свободной воды. Для щелочно-земельных металлов соотношение компонентов обеспечивало полную реакцию нейтрализации при гидратации образца с образованием прозрачных растворов.

Механическую обработку смесей АСК с карбонатами проводили на мельнице ВМ-1 в течение 1-24 ч. Записывали ИК-спек- тры исходных веществ, их смесей до механической обработки и после нее. Степень гидролиза АСК контролировали с помощью жидкостной хроматографии. Сопоставление данных ИК-спект- роскопии и рентгеноструктурного анализа позволило сделать вывод, что при длительной механической обработке смесей в мельнице ВМ-1 длительностью до 6 ч не наблюдается заметной реакции нейтрализации (рис. 5 и 6).

При растворении смесей, не подвергавшихся механической обработке, их компоненты растворяются с различной скоростью. В первую очередь растворяются карбонаты щелочных металлов, а затем в уже образовавшемся щелочном растворе растворяется ацетилсалициловая кислота. Общее время растворения составляет несколько минут и зависит от скорости перемешивания. При использовании малорастворимых карбонатов щелочно-земельных металлов время растворения может достигать нескольких часов. В противоположность этому полученные ме- ханохимическим путем композиционные порошки очень быстро (за несколько секунд) полностью растворяются в воде с легким газовыделением. Растворение карбонатов и АСК проходит одновременно. На этот способ получения быстрорастворимых дисперсных систем получены патенты [17, 18].

На основании проведенных комплексных первичных оценок химической стабильности ацетилсалициловой кислоты при получении и хранении быстрорастворимых порошков, скоростей их

Рис. 5. Эквимолярная смесь ацетилсалициловой кислоты с карбонатом натрия, обработанная в «мягких» условиях на мельнице ВМ-1 в течение 3 ч. х500

Рис. 6. Криоскол агрегата порошка в матрице. хЗО 000

растворения и условий получения выбраны составы, использовавшиеся в дальнейшем для разработки лекарственных средств. Это композиции ACK/Na2C03 = 64/36 и АСК/СаС03 = 78/22 мас.%. Как упоминалось ранее, основной недостаток существующих быстрорастворимых таблеток аспирина состоит в большом количестве вспомогательных веществ. В нашем случае это количество составляет всего 36-22 мас.%. Это означает, что при терапевтической дозировке в 0.325-0.500 г АСК наши таблетки по массе вполне пригодны для приема путем проглатывания. Учитывая, что скорость всасывания АСК в желудке составляет ~ 0.25 1/ч, желательно добиться, чтобы время полного растворения таблетки в желудке не превышало 15 мин. В этом случае способ проглатывания таблетки будет фармакологически эквивалентен приему раствора. Вместе с тем необходимо оставить возможность приема препарата в виде раствора, после предварительного растворения таблетки, т. е. максимально ускорить ее растворение. Эти два требования сочетаются при времени растворения 2-10 мин. Наибольшее влияние на скорость растворения таблеток, полученных из порошкообразных твердых дисперсных систем АСК/карбонаты металлов, оказывает фактор давления прессования. Эксперименты показали, что эта величина должна быть в пределах 3.0-7.5ХІ07 Н/м2. При меньшем давлении прессования таблетки не обладают необходимой прочностью, а при увеличенном - слишком медленно растворяются.

В табл. 1 представлены фармакокинетические характеристики разработанных растворимых таблеток состава ACK/Na2C03 = = 64/36 мас.% и препарата-аналога Аспирин+С (Байер, Германия), полученные при испытаниях на лаборатор-

Таблица 1

Фармакокинетические характеристики препаратов аспирина

bgcolor=white>0.710.1
Препарат, способ приема* Ст„ мкг/мл ттах, 4 AUC Скорость всасывания, ч~‘
Аспирин+С (Байер, 397.0±25 0.58±0.08 1714.7+258 0.2510.04
Германия), раствор ACK/Na2C03, раствор 429.5+31 0.510.1 1869.51267 0.2610.031
ACK/Na2C03, таблетки 417.5+29 1852.81268 0.2510.03

* Навески препаратов взяты в эквивалентных по действующему веществу концентрациях.

Стах_ максимальная концентрация в крови; ттах - время достижения максимальной концентрации в крови; AUC - площадь под фармакокинетической кривой, в относительных единицах.

ных животных - кроликах в ВНИИ Фармакологии М3 РФ, подтверждающие биоэквивалентность препаратов и способов приема. На рис. 7 показана динамика изменения концентрации салициловой кислоты (метаболита АСК) в крови лабораторных животных (кроликов) после перорального приема разных форм препарата.

На основании полученных данных было принято решение о первоочередной разработке быстрорастворимого лекарственного средства ацетилсалициловой кислоты состава ACK/Na2C03 (64.0/36.0 мас.%), первоначально названного «Ас- пинат», в виде таблеток общей массой 0.64 г и с содержанием АСК 0.4 г.

Разрабатываемые нами препараты представляют собой лекарственные средства известного лекарственного вещества, отличающиеся от уже применяющихся препаратов технологией производства и составом вспомогательных добавок, т. е. так называемые «формуляционные дженерики». Согласно действующим правилам, для регистрации препаратов (получения разрешения на медицинское применение) необходимо провести испытание его биоэквивалентности с каким-либо уже выпускающимся лекарственным средством ацетилсалициловой кислоты. В этом случае доклинические испытания должны включать исследования острой и хронической токсичности, а также сравнительной фармакокинетики. В клинических испытаниях должно быть исследовано специфическое действие и безопасность по сравнению

Рис. 7. Фармакокинетика препаратов АСК - Na2C03 и Аспирин+С при разных способах приема препаратов. Прием раствора таблеток «Аспирин+С» (/), раствора таблеток нашего препарата (2) и таблеток нашего препарата без предварительного растворения (5) в эквивалентных по АСК дозах

с выпускающимся препаратом-аналогом. В соответствии с действующими правилами были разработаны фармакопейные статьи на таблетки и субстанцию и проведены фармакологические испытания [19]. Препарат зарегистрирован для применения в РФ.

Однако композиция состава АСК/СаС03 = 78/22 мас.% также представляет значительный интерес. Она обладает высокой химической стабильностью при хранении и меньшей гигроскопичностью, но замедленной скоростью растворения. Методом прямого прессования из нее были получены таблетки с двумя дозировками АСК - 0.1 г (масса таблетки 0.128 г) и 0.5 г (масса таблетки 0.64 г). По своим характеристикам - химической чистоте, времени растворения, кислотонейтрализующей емкости (для таблеток по 0.5 г) - эти таблетки соответствуют требованиям USP к так называемым «буферированным» таблеткам ацетилсалициловой кислоты. Разрабатываемый препарат получил торговое наименование Антиагрегин. В рамках сотрудничества со специализированными организациями мы провели ряд фармакологических доклинических и клинических испытаний его экспериментальных таблеток. В частности, сравнительные испытания Антиагрегина и Аспирина-кардио (Байер, Германия), проведенные в Карагандинской медицинской академии, показали практически равнозначную эффективность и безопасность этих лекарственных средств для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В табл. 2 приведена сравнительная динамика параметров свертываемости крови при приеме нашего препарата и таблеток Аспирин-кардио (Байер, Германия). Однако розничная цена Аспирина-кардио в РФ составляет 4-4.5 долл, за упаковку 10 табл., в то время как расчетная себестоимость производства Антиагрегина в эквивалентных дозах в десятки раз ниже. Полученные данные могут служить основанием для рекомендации препарата Антиагрегина в клинике по предложенным показаниям.

Учитывая высокую химическую стабильность дисперсии АСК/СаСОз с их относительным содержанием 78.2/21.8 мас.%, можно разработать несколько разновидностей растворимых таблеток, различающихся не только общей массой и дозировкой ацетилсалициловой кислоты, но и добавками других биологически активных веществ, например витамина С, парацетамола и т. д.

Преимущества разработанных таблеток: общая масса таблетки уменьшена в 5 раз; уменьшено количество вспомогательных веществ; малое газовыделение при растворении; возмож-

Таблица 2

Сравнительные характеристики разработанных в ИХТТМ СО РАН растворимых таблеток и их импортных аналогов

Характеристика АСК-СаСОз АСК-

NajCOj

Аспирин+ + С Bayer Упсарин

ypsa

Диаметр, мм 12 12 27 23
Высота, мм 4.7 4.7 4.0 5.5
Масса таблетки, г 0.64 0.64 3.3 3.5
Содержание АСК, г 0.50 0.40 0.40 0.33
Относительное содержание АСК, % 78.5 64.0 12.1 9.4
Время полного растворения в 100 мл
ВОДЫ, мин
при температуре +25 °С 10-20 4-6 2-3 1-2
при температуре +35 °С 5-10 1-3 1 0.5-1
Объем С02, выделяющийся при рас-
творении, мл
в воде 20 6.5 75 100
в 0.1 н НС1 31 25 существенная часть лекарств и биологически активных добавок (БАД) выпускается в виде быстрорастворимых, так называемых «шипучих» таблеток,

гранул и порошков. Перед приемом эти препараты растворяются в воде с интенсивным выделением углекислого газа (отсюда термин «шипучие») и употребляются в виде газированного напитка. Такая форма выпуска позволяет повысить эффективность ЛС и БАД и избежать некоторых нежелательных побочных эффектов при их применении. Как правило, эти продукты представляют собой многокомпонентные смеси твердых веществ, содержащие биологически активные и лекарственные вещества целевого назначения, «шипучую» композицию, а также технологические и вкусовые добавки. «Шипучий» компонент энергично взаимодействует с водой, выделяя углекислый газ, что обеспечивает дезинтеграцию таблетки или гранулы и создает благоприятные условия для образования раствора активных ингредиентов [14]. В «шипучий» состав входят как минимум два твердых вещества - карбонат или бикарбонат металла, а также органическая твердая водорастворимая кислота или ее кислая соль. При гидратации эти вещества вступают в реакцию нейтрализации, сопровождающуюся газовыделением.

При получении «шипучих» композиций чаще всего используются следующие приемы.

1. Кислые и карбонатные компоненты по отдельности смешиваются с вспомогательными веществами и гранулируются или капсулируются влажным способом. Затем полученные два типа гранул (капсул) смешивают и таблетируют либо используют в смеси [20, 21].

2. Кислые и карбонатные компоненты смешиваются и увлажняются небольшим количеством воды или спирта. После начала реакции нейтрализации, не допуская интенсивного взаимодействия, смесь быстро высушивают и гранулируют. Далее возможно ее таблетирование и т. д. [22-25].

Выбор между различными способами зависит от реакционной способности карбонатных и кислотных компонент, физикохимических свойств целевых биологически активных веществ и задаваемых характеристик конечного продукта. Так, используемые в качестве карбонатных компонент бикарбонаты и карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов имеют разную растворимость и реагируют с кислотами с разной скоростью. Из них наиболее реакционно-способные бикарбонаты калия и натрия, а наименьшую активность проявляет карбонат кальция, практически нерастворимый в воде. Кислоты и кислые соли так-

же различаются по растворимости и активности. В случае 1 чаще всего используются высокореакционно-способные компоненты - бикарбонаты натрия и калия, а также лимонная, аскорбиновая и винная кислоты, в случае 2 - активная кислота (лимонная) и нерастворимый карбонат кальция.

Недостатками всех процессов являются многостадийность, необходимость использовать довольно широкий набор технологического оборудования, невысокая производительность аппаратуры для гранулирования, дискретность технологических процессов, высокая стоимость оборудования. Например, сушка увлажненной смеси по приему 2 должна проходить в вакууме. Возможно расслаивание гранул и порошков разного состава (прием 1) при технологических операциях получения готовых продуктов, а также при хранении. В используемом технологическом оборудовании весьма затруднено полное удаление влаги при высушивании, что негативно влияет на стабильность при хранении готовой композиции. Во всех случаях полученные композиции перегружены вспомогательными веществами - гранулирующими реагентами, наполнителями, связующими. Таким образом, описанные недостатки, присущие каждому технологическому процессу, не позволяет ожидать высокой экономической эффективности за счет высокой себестоимости произво-. димой продукции. Решением этой задачи может послужить выявленный нами процесс образования высокореакционно-спо- собных механокомпозиций [5, 15]. Обнаруженный эффект образования плотных агрегатов реагентов при механическом воздействии носит общий характер и свойствен большому числу органических веществ, и мы поставили своей целью получение таких агрегированных материалов с рядом твердых органических кислот и карбонатов, при необходимости включая в них ЛВ и другие добавки в целях создания многокомпонентных быстрорастворимых композиций для использования в пищевой и фармацевтической промышленности.

Для этого смеси веществ подвергают механической обработке ударно-истирающими воздействиями в мельницах, где происходит одновременное смешивание, измельчение и агрегация измельченных частиц исходных компонентов. Можно использовать не только два вещества - одну кислоту и один карбонат, но и также любые твердые многокомпонентные смеси разных кислот и карбонатов. Как правило, в качестве кислот используют твердые органические кислоты «пищевого» назначения - ли-

монную, яблочную, янтарную, глютаминовую, виноградную, аскорбиновую и др. Возможно использование твердых неорганических кислот и, в частности, их кислых солей. Желательно, чтобы растворимость образовавшихся после реакции нейтрализации кислотных и карбонатных компонентов солей превышала растворимость исходных веществ. При необходимости возможно введение вспомогательных веществ - сахаров, полисахаридов, растворимых полимеров, вкусовых добавок и др.

Некоторые исходные порошки и полученные «шипучие» композиции, описанные в табл. 3, представлены на рис. 8-17. В рентгеновских дифрактограммах наблюдается некоторое уши- рение рефлексов, что свидетельствует о снижении степени кристалличности. Сравнение рентгеновских дифрактограмм подтверждает присутствие в полученных «шипучих» композициях кристаллических фаз только исходных веществ (рис. 18).

Таблица 3

Составы «шипучих» композиций, полученных при обработке кислотных и карбонатных компонентов в шаровой мельнице

bgcolor=white>79.5
Кислотные компоненты мас.% Карбонатные компоненты, мас.%
№ п. п. Яблоч- Лимон- Аскор- Янтар- Глюта- Дигидро- Бикар- Карбо- Карбо- Основ

ной

карбонат

магния

ная ная биновая ная минован фосфат бонат нат нат
кислота кислота кислота кислота кислота калия натрия натрия кальция
1 _ _ 77.9 _ _ _ _ 22.1 _
2 - - - 78.0 - - - - 22.0
3 73.0 - - - - - - 27.0
4 - - - - 44.05 - 55.95 -
5 - - _ - - - 20.5
6 73.0 - - - - - 27.0
7 - - - - 74.5 - - - 25.5 -
8 - 80.0 - - - - 20.0
9 55.85 - - - - - - 44.15 -
10 - - - 54.5 - - _ 45.5
11

12

13

- 50.0 - - - 5 - 45.0 - -
15 15 15 15 3 _ 22 10 _
14 - - 70 - - 5 5 15 -
15 - - - - - 15 - 85 - -

мкм
Рис. 8. Исходный порошок карбоната кальция
Рис. 9. Исходный основной порошок карбоната магния
Рис. 11. Исходный порошок лимонной кислоты

Рис. 12. Исходный порошок яблочной кислоты

Рис. 13. Исходный порошок глюта- Рис. 14. Механически обработанная миновой кислоты смесь глютаминовой кислоты и кар

боната кальция в мольном соотноше- нии 2:1 (см. табл. 3, п. 7)

Рис. 17. Механически обработанная смесь яблочной кислоты и карбоната кальция в мольном соотношении 2:1 (см. табл. 3, и. 6)

20 22 24 26 28 ЗО 32 20, град

Рис. 18. Рентгеновские дифрактограммы чистых исходных веществ и их механически обработанной смеси

Микроскопические исследования показали, что исходные вещества представляют собой порошки кристаллических частиц. В результате механической обработки ударно-истираю- щим воздействием в мельнице образуется полидисперсный порошок с размерами частиц от 1 до 300 мкм. Большие частицы (30-300 мкм) представляют собой преимущественно композиционные агломераты более мелких частиц. При этом наблюдается некоторая часть неизмельченных кристаллических частиц исходных веществ. Мелкая фракция в основном состоит из неагрегированных измельченных частиц компонентов (см. рис. 14-17).

Практически полный переход системы в агрегированное состояние происходит спустя 1 ч от начала размола (рис. 19). При этом наблюдается совместное присутствие как агрегированных частиц, так и отдельных кристаллов исходных веществ, количе-

Рис. 19. Смесь лимонной кислоты и Рис. 20. Смесь лимонной кислоты и карбоната кальция, 1 ч обработки карбоната кальция, 18 ч обработки

ство последних при длительном времени размола визуально становится исчезающе малым (рис. 20). В течение дальнейшей механической обработки возрастает средний размер частиц, составляющих обрабатываемую смесь.

За счет образования прочных агломератов частиц получаемый порошок не подвержен расслаиванию на исходные компоненты при хранении, перегрузке, таблетировании. Вместе с тем за счет агрегации (слипания) кислотных и карбонатных частиц обеспечивается их ускоренное взаимодействие при гидратации с образованием растворов соответствующих солей. Фактически реакция нейтрализации идет одновременно с процессом растворения, существенно ускоряя последний за счет смещения равновесия твердая фаза - раствор:

твердая фаза реакция нейтрализации —»

—> продукты.

В случае растворения «неагломерированной» смеси порошков реагентов частицы по отдельности диспергируются в воде и реакция нейтрализации происходит в объеме раствора. При этом труднорастворимые компоненты выпадают в осадок, их растворение в отсутствие интенсивного перемешивания занимает значительное время. В условиях близкого расположения растворяющихся частиц в их композиционном агломерате обеспечивается более высокая концентрация взаимодействующих веществ, ускоряется реакция нейтрализации и, следовательно, увеличивается скорость их растворения. Кроме того, частицы карбонатных и кислотных компонентов растворяются практически одновременно, независимо от их исходной растворимости в воде. Так, растворение 1 г композиций (см. табл. 3) в 200 мл дистиллированной воды при 20 °С происходит за время от нескольких секунд до 5 мин с образованием прозрачного раствора.

В то же время растворение аналогичных по составу смесей предварительно измельченных в аналогичных условиях компонентов происходит значительно (в 5-10 раз) медленнее и требует интенсивного перемешивания. Так, при использовании в их составе карбонатов кальция и магния эти вещества выпадают в осадок и их растворение, в отсутствие перемешивания, требует нескольких часов.

Во всех случаях процесс механической обработки проводится без добавления воды, в «сухих» условиях. Желательно также использовать кислоты и кислые соли, имеющие температуру плавления не менее +100 °С, что обеспечит измельчаемость этих веществ. При механической обработке в зоне контакта частиц может происходить частичная твердофазная реакция нейтрализации между кислотным и карбонатным компонентами. Однако глубина такого взаимодействия должна быть незначительна, чтобы избежать выделения воды.

Стабильность при хранении получаемых «шипучих» композиций снижается, если в составе используемых веществ присутствует кристаллизационная вода. Вместе с тем стабильность увеличивается в ряду: бикарбонаты щелочных металлов - карбонаты щелочных металлов - карбонаты щелочно-земельных металлов. Аналогичным образом изменяются (уменьшаются) скорости прямых твердофазных механохимических реакций взаимодействия кислот и соответствующих карбонатов.

Мольные соотношения кислотных и карбонатных компонентов могут изменяться в широком диапазоне, при этом pH водного раствора композиций будет варьировать от кислого до щелочного. Однако при использовании в составе карбонатных компонентов нерастворимых карбонатов возможна неполная растворимость композиции из-за недостатка соотношения кислотных компонентов.

Полученную порошкообразную композицию можно смешивать с другими компонентами различного назначения, подвергать «сухому» гранулированию, таблетировать методом прямого прессования либо использовать в дозированном виде. При гидра-

тации композиций происходит быстрое взаимодействие карбонатных и кислотных компонентов с их одновременным растворением, сопровождающееся обильным выделением углекислого газа. При этом также происходит быстрое растворение или диспергирование в растворе других веществ - лекарственных, биологически активных или вкусовых и прочих добавок, введенных в композицию.

Для улучшения смачиваемости и ускорения процессов растворения композиций можно использовать добавки твердых водорастворимых полимеров классов поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, водорастворимых эфиров целлюлозы и олигосахаридов, в том числе циклодекстринов (табл. 4). Эти вещества смешивают с кислотными и карбонатными компонентами перед их механической обработкой или добавляют в уже готовую «шипучую» композицию. В состав композиций можно вводить водорастворимые лекарственные и биологически активные вещества, аминокислоты, витамины, подсластители и ароматизаторы, а также сухие экстракты. В этом случае также будет достигнуто увеличение скорости растворения этих добавок за счет интенсивного диспергирования смеси при газовыделении из-за взаимодействия кислотных и карбонатных компонентов.

Можно также вводить в состав композиций труднорастворимые лекарственные или биологически активные вещества кислотного или основного характера, образующие водорастворимые соли с кислотными остатками кислотных компонентов или с соответствующими ионами металлов карбонатных компонентов. В случае кислотного характера добавок должен быть использован избыток (относительно стехиометрии взаимодействия кислотных и карбонатных компонентов шипучести) карбонатных компонентов. В случае же основного характера добавок требуется избыток кислотного компонента. В целом баланс кислотных и основных компонентов подбирается в целях достижения полного растворения соответствующей добавки.

В состав композиций можно также добавлять труднорастворимые лекарственные или биологически активные вещества, образующие водорастворимые комплексы с полимерами, использующимися в качестве адъювантов. Во время растворения «шипучей» композиции будут происходить интенсивное диспергирование и перемешивание компонентов, способствующие ускоренному образованию указанных выше водорастворимых

Таблица 4

Составы «шипучих» композиций (мас.%) с добавлением вспомогательных веществ, вкусовых добавок, лекарственных и биологически активных веществ

bgcolor=white>_
N° п. п. Кислотные ком- Карбонатные пвп Бета-ЦД Парацета- Экстракт Индомета-
поненты компоненты 12 000 МОЛ солодки цин
і АК - 66.2 СаСОз-18.8 _ _ __ 5.0 _
2 АК-58.0 СаС03 -16.5 5 - 20 - -
3 АК-44.61 СаСОз-25.1 10 10 - - -
4 ЯК-54.44 Основной
карбонат Mg-15.36 5
5 АК-50,0 Na2C03 - 30.0 5 10 - - 5.0
6 ЛК-68.6 CaCOj-17.1 2 - _ -
7 ЛК-63.28 CaC03- 16.32 10 10 - - -
№ п. п. Азалептин Буфенокс Сибазон Фруктоза Глицин Сахаринат

натрия

Ацесуль-

фам

Ароматиза

тор

фруктовый

і _ _ _ 10.0 _ _ 0.01
2 - - - - 0.3 - 0.01
3 - 0.1 10 - 0.1 0.1 -
4 - - 20 5 0.1 0.1 0.01
J

6

7 _ 5 0.1 0.1 0.02
7 - 0.2 - - - 0.1 0.1 -

Примечание. АК - аскорбиновая кислота; ЛК - лимонная кислота; ЯК - янтарная кислота; ПВП - поливинилпирролидон; Бета-ЦД - бета-циклодекстрин.

комплексов. Тем самым обеспечивается растворение труднорастворимых добавок.

В качестве аппаратов для механической обработки используют шаровые валковые, планетарные, вибрационные, виброцен- тробежные и иные мельницы, обладающие ударно-истирающим воздействием. Возможно использование мелющих тел, отличных от шаров. Процесс масштабируется от шаровых валковых лабораторных мельниц [26] с загрузкой в 20 г до проточных ви- броцентробежных мельниц с производительностью до 100 кг/ч и более. Отсутствуют специальные требования к контролю влаж-

ности помещений, так как вещества обрабатываются в герметичном внутреннем объеме мельниц. Во всех случаях процесс проводится фактически в одну стадию, не требует дорогостоящего оборудования и прост в реализации.

В табл. 3 и 4 представлены составы «шипучих» композиций на основе различных кислот, их «кислых» солей, бикарбонатов и карбонатов металлов, а также их смесей в различных соотношениях. Во всех случаях композиции получались путем механической обработки ударно-истирающими воздействиями в шаровой валковой мельнице в течение 1-3 ч до образования агломератов измельченных частиц компонентов размером 30-300 мкм, наблюдаемых в оптический микроскоп.

В табл. 4 приведены составы «шипучих» композиций, включающих добавки:

- вспомогательных веществ - адъювантов (поливинилпирро- лидона, циклодекстрина): п. 1, 3, 5, 6, 7;

- биологически активных и лекарственных веществ, растворимых в воде (парацетамола, экстракта солодки): п. 1,2, 4;

- биологически активных и лекарственных веществ, способных образовывать водорастворимые соли с металлами карбонатных компонентов или остатками кислотных компонентов (индометацина, азалептина): п. 5, 6;

- биологически активных и лекарственных веществ, способных образовывать водорастворимые комплексы с водорастворимыми полимерами и цикл о декстрином (буфенокса, сибазона): п. 7, 3;

- витаминов, углеводов, аминокислот, подсластителей и ароматизаторов (аскорбиновой кислоты, фруктозы, глютаминовой кислоты, глицина, сахарината натрия, ацесульфама, сухого фруктового ароматизатора): п. 1,2, 3, 4, 6, 7.

Среди лекарственных веществ, использованных в приведенных выше примерах, есть вещества как кислотного (индомета- цин), так и основного (азалептин) характера. Для достижения их полного растворения в условиях гидратации необходимо вводить в состав смеси избыток кислотного (в случае азалептина) или карбонатного (в случае индометацина) компонента. Избыток тех или иных компонентов рассчитывается исходя из стехиометрии реакции нейтрализации карбонатного или кислотного компонентов с лекарственным веществом соответствующей природы.

Для увеличения растворимости «нейтрального» вещества - буфенокса - в состав смеси вводится значительный избыток, по

сравнению с количеством ЛВ, |3-циклодекстрина и ПВП (порядка 100 раз), с которыми буфенокс может образовывать межмолекулярные комплексы. Так как терапевтическая доза используемых в работе ЛВ не превышает 50 мг, то такой избыток наполнителей не ведет к значительному увеличению массы лекарственного средства, необходимого для разового приема.

Возможные пути механохимической модификации солюбилизационных характеристик ЛВ

На основе проведенных исследований, а также литературных данных, можно систематизировать возможности механохимии для модификации солюбилизационных характеристик ЛВ - увеличения их растворимости и скорости растворения. Эти способы могут быть многообразны и зависят от химической природы субстанций ЛВ, их фармакологических свойств. Предпримем попытку сформулировать эти пути.

1.ЛВ имеет химическую природу кислотного или основного характера и образует водорастворимые соли с соответствующими кислотами и основаниями. В этом случае целесообразно получать механохимическим путем из твердых компонентов соли или быстрорастворимые твердые дисперсные системы. При этом, как правило, значительно увеличиваются растворимость и скорость растворения остатка ЛВ. Например, растворимость ацетилсалицилата натрия примерно в 100 раз превышает растворимость ацетилсалициловой кислоты.

2.ЛВ способно образовывать комплексы включения с циклодекстринами. С помощью механической активации смесей таких ЛВ с циклодекстринами можно получить указанные комплексы в твердой фазе либо твердые дисперсные системы указанных компонентов, образующих такие комплексы при гидратации. В этом случае имеет место определенное увеличение скорости растворения и растворимости ЛВ. Однако степень увеличения растворимости не так велика, как в случае 1. Кроме того, она зависит от соотношения ЛВ:циклодекстрин растет при уменьшении доли ЛВ.

3.ЛВ может образовывать водорастворимые комплексы с водорастворимыми полимерами, например, с полиэтиленгликолем и поливинилпирролидоном соответствующей молекулярной массы. Здесь также возможно получать твердые дисперсные системы частиц твердых фаз исходных компонентов (агрегатов, агломератов), а также «молекулярно» диспергировать ЛВ в

твердой фазе полимера. В этом случае также требуется многократный избыток вспомогательных веществ, а эффект увеличения растворимости не превышает ~ 101.

4. ЛВ образует твердофазные комплексы с водонерастворимыми гидрофильными полимерами типа целлюлозы или ее производных. Их получение возможно при совместной механической активации твердых компонентов. В этом случае также необходим значительный избыток вспомогательного вещества - наполнителя. При гидратации молекулы воды вытесняют ЛВ из указанных комплексов, способствуя тем самым ускорению его растворения. Возможно также кратковременное повышение растворимости ЛВ относительно равновесного значения с кристаллической твердой фазой в связи с ее отсутствием.

5. ЛВ способно образовывать твердые растворы или «молекулярные дисперсии» в твердой фазе водорастворимых наполнителей. В этом случае можно добиться значительного увеличения скорости растворения ЛВ, которая будет фактически определяться скоростью растворения твердой фазы наполнителя. Растворимость ЛВ не должна существенно изменяться.

6. Возможно механохимическое получение твердых дисперсных систем частиц твердых фаз ЛВ и водорастворимого или гидрофильного наполнителя (агрегатов или агломератов), не вступающих в химические взаимодействия и не образующих межмолекулярные комплексы. Такие ТДС применяются в фармации, но их получают из растворов или расплавов. В этом случае можно ожидать только ускорения растворения ЛВ.

7. Механохимическое получение твердых дисперсных систем, состоящих из «шипучей» основы (смеси кислотных и основных компонентов) и ЛВ. При контакте таких систем с водой происходит быстрая дезинтеграция таблетки ЛС с одновременным эффективным перемешиванием.

Часть указанных выше продуктов может быть получена путем жидкофазных процессов и используется в фармации. Однако в случае термолабильных или нестабильных в условиях жидкофазных технологических процессов веществ, к которым относятся многие ЛВ и вещества наполнители, такой путь невозможен. Кроме того, жидкофазная технология, как правило, требует более дорогостоящей аппаратуры и большего количества технологических стадий и длительности процессов по сравнению с относительно простыми процессами механической обработки смесей твердых веществ.

Для получения сравнительно близких достигаемых результатов изменения солюбилизации выбранного ЛВ всегда предпочтительнее получать твердые дисперсные системы, представляющие собой композиционные порошки компонентов. В этом случае требуются менее интенсивные механические воздействия, достигается большая производительность, снижается загрязнение продуктов.

<< | >>

Еще по теме ВОЗМОЖНОСТИ МЕХАНОХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ В ПОЛУЧЕНИИ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК:

  1. Глава З МЕХАНОХИМИЧЕСКИЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  2. 12.3. ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ХИМИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
  3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  4. Источники получения лекарственных средств
  5. Глава 2 ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ И ДОКУМЕНТЫ, РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
  6. Георгиевский В. П., Комиссаренко II. Ф., Дмитрук С. Е.. Биологически активные вещества лекарственных растс- ний/Георгиевский В. П., Комиссаренко II. Ф., Дмитрук С. Е.—Новосибирск: Наука, Сиб, отд-ние,1990, 1990
  7. Лекарственные средства, угнетающие активность системы РААС
  8. Лекарственные средства, угнетающие активность симпатической нервной системы
  9. ОТРАВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕДИКАМЕНТАМИ И БИОЛОГИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ (T36-T50)
  10. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, УСИЛИВАЮЩИЕ СЕКРЕТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА
  11. Технология лекарственных форм как наука. Значение лекарственного лечения. Задачи технологии лекарственных форм
  12. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, МЕДИКАМЕНТЫ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ПРИЧИНОЙ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ПРИМЕНЕНИИ (Y40-Y59)
  13. КУЛЬТУРА ТКАНЕЙ и клеток ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ — новый источник получения лекарственного растительного сырья
  14. КРИОХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПЕРЕРАБОТКИ БИОМАССЫ РАСТЕНИЙ С ПОЛУЧЕНИЕМ КОМПЛЕКСА БИООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ МЕДИЦИНСКОГОНАЗНАЧЕНИЯ
  15. О возможности контроля активности липокортина фосфорилированием
  16. Биологическая активность ИЛ-1