<<
>>

ДОСТОВЕРНОСТЬ АССОЦИАЦИИ ГЕНОТИП-ФЕНОТИП ПРИ МФЗ

В настоящее время уже существует около 1024 клинических генетических тестов на МФЗ и более 300 генетических тестов проходят доклинические и клинические испытания [332]. Для многих МФЗ уже идентифицированы «главные» гены, вовлеченность которых в ту или иную патологию подтверждена исследованиями многих лабораторий на репрезентативных группах больных.

К таковым, например, относятся болезнь Альцгеймера (АРОЕ4), диабет 2-го типа (PPARG, TCF7L2, KCNJ11), старческая дегенерация желтого пятна сетчатки (CFH), системная красная волчанка (JRF5), рак простаты (регион JF1H), сахарный диабет 1-го типа (HLA, INS, IL2RA, PTPN22), аутоиммунный тиреоидит (CTLA4), болезнь Гиршпрунга (RET), болезнь Крона (CARD15), ревматоидный артрит (PTPN22) [169, 434]. Уже сегодня компьютерные базы данных генетических ассоциаций содержат результаты 8 000 исследований по 70 заболеваниям, объединенным в 10 разных классов. Тем не менее, отношение к этим результатам многих ученых остается весьма скептическим, что в значительной мере определяется отсутствием строгих статистических доказательств наличия таких ассоциаций.

Одной из важных причин такого несоответствия являются сравнительно небольшие выборки групп больных и здоровых. В лучшем случае они ограничиваются сотнями субъектов, тогда как для получения статистически достоверных данных требуется сравнительный генетический анализ нескольких тысяч здоровых и больных [359]. Не случайно в исследованиях по общегеномному скринингу ассоциаций используется сразу несколько тысяч больных определенной нозологии и не менее 3 000 субъектов парного контроля (pair-matched control) [723, 797].

Другой причиной вариабельности генных ассоциаций могут быть популяционные различия аллельных частот. Не случайно выявленные аллельные различия, доказывающие значимость той или иной ассоциации, при объединении данных разных работ, выполненных на группах больных других популяций, нередко усредняются и становятся статистически недостоверными.

Так, установленная для жителей Санкт- Петербурга ассоциация полиморфизма гена фактора некроза опухоли (TNF4) с инфарктом миокарда при мета-анализе с 19 другими работами отечественных авторов оказалась недостоверной [153].

Необходимость больших выборок диктуется сравнительно невысокой частотой величины относительного риска (relative risk) — RR, которая показывает, насколько чаще встречается изучаемое заболевание у лиц с определенным аллелем или набором разных аллелей соответствующих генов-маркеров по сравнению с индивидами с другим аллелем или аллелями тех же генов-кандидатов [80]. Обычно для уже известных генов-маркеров, ассоциированных с МФЗ, величина RR не превышает 1,5, а чаще находится в пределах 1,16-1,2. В силу этого реально вклад каждого гена-маркера в развитие МФЗ сравнительно невелик. Вследствие этого для строгого доказательства наличия ассоциации требуются обширные генетические исследования. Так, согласно некоторым оценкам, для доказательства неслучайной ассоциации гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) с ишемической болезнью сердца необходимо провести исследования на 11 162 больных ИБС и 12 578 группы контроля [359]. То же самое относится и к ассоциации с ИБС гена агиотензинпревращающего фермента (ACE) — не менее 5 000 больных и 6 000 контроля. Поскольку ни для одного известного гена маркера подобные исследования проведены не были, некоторые авторы полагают, что все уже известные ассоциации генов с МФЗ пока не являются доказанными [576]. Считается, что для доказательства 90 % вероятности какой-то ассоциации между геном и заболеванием при RR, равном 1,25, требуется исследование 5 000 больных и не менее 5 000 человек контрольной группы. При этом также предлагается увеличить в 1000 раз уровень значимости (р < 0,00005 вместо обычного р < 0,05) [359]. Появление метода общегеномного скрининга ассоциаций (см. главу 4) кардинально меняет ситуацию с проблемой достоверности предиктивного генетического тестирования. Так, при оценке риска ИМ этим методом при анализе 85SNP достоверность выявленных ассоциаций возросла до p < 0,000 000 1! [453].

Другим важным фактором, доказывающим состоятельность выявленной ассоциации, является ее репликативность, то есть воспроизводимость результатов тестирования в работах других исследователей. В настоящее время для анализа достоверности ассоциации аллельных вариантов разных генов широко применяются различные статистические методы, однако определенного консенсуса в этом вопросе пока не достигнуто [335].

С чем же связана такая вариабельность генетического полиморфизма, выявляемая при генетическом тестировании МФЗ? Тому есть много причин.

• Аллели, ассоциированные с одним и тем же МФЗ, в разных популяциях могут быть разными.

• Частоты аллелей в разных популяциях могут быть примерно одинаковы, но их вклад в патогенез исследуемой МФЗ может быть разным.

• Патогенетические различия МФЗ могут быть обусловлены особенностями действия внешних факторов в разных географических условиях.

• Неточности клинического диагноза (ошибки при формировании клинических групп).

• Генетическая стратификация изучаемой популяции (наличие в ней субпопуляций с исходно различной частотой анализируемых аллелей) [359].

Существует и ряд других факторов, существенно затрудняющих правильную оценку наблюдаемой ассоциации генотип-фенотип, даже если она вполне достоверная статистически.

• Отмеченная ассоциация может относиться не к идентифицированному гену-маркеру или какому-то локусу (аллелю), но к гену или

локусу (аллелю), тесно сцепленному с еще неизвестным локусом или аллелем, продукт которого вовлечен в патогенез МФЗ.

• Выявленная ассоциация может, в действительности, касаться не самого гена-кандидата, а другого гена, продукт которого функционально компенсирует эффект мутантного гена (эпистатическое взаимоотношение генов).

• Практически малоизученными остаются не только ген-генные взаимодействия но и взаимодействия генов-кандидатов с факторами внешней среды.

• Патогенез любого МФЗ может быть результатом нарушения функции генов одной, чаще разных генных сетей (см.

главу 3).

• Наряду с типичными для МФЗ полигенными формами нередко встречаются и моногенные формы (остеопороз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, различные онкологические заболевания) [80]. Естественно, что все перечисленные факторы существенно смазывают клиническую картину заболевания, сильно затрудняют корректную идентификацию генов-маркеров и их оценку при мета-анализе работ различных авторов.

Признавая эти ограничения и все сложности, стоящие перед генетическим тестированием с целью поиска генов-маркеров МФЗ, важно обратить внимание на следующие обстоятельства.

• Для всех МФЗ взаимоотношения генотип-фенотип всегда носят вероятностный характер, а не являются строго детерминированными, то есть точность ДНК-диагностики МФЗ, в отличие от моногенных, никогда не приблизится к 100 %.

• Группы больных и здоровых в работах по общегеномному скринингу ассоциаций действительно включают в себя тысячи человек, что практически гарантирует достоверность полученных результатов.

• Уже выявленные при общегеномном скрининге маркерные гены и локусы всегда включают в себя ассоциации, ранее установленные другими методами (случай-контроль, семейный анализ, метод QTL и др.).

• Рассмотренные в предыдущих главах панели генов, ассоциированных с разными МФЗ в Северо-Западном регионе России, с небольшими различиями хорошо соответствуют таковым при тех же заболеваниях в Центральном и в Волго-Уральском регионах европейской части РФ, а также в Сибири).

Конечно, эти положения нуждаются в дальнейших уточнениях и проверках, однако уже сейчас они дают основания для более масштабных доклинических и клинических испытаний ранее идентифицированных генов-кандидатов распространенных МФЗ.

Особенно удобными для генетического тестирования являются МФЗ, молекулярную основу которых составляют гены преимущественно одной генной сети, как, например, тромбофилия (гены свертывания крови), эссенциальная гипертензия (гены ренин-ангиотензино- вого каскада), нарушения липидного обмена (гены липидного обмена), индивидуальная чувствительность к лекарственным препаратам (гены системы детоксикации) и др. Тестируя аллельные варианты таких генов, можно получить достаточно объективную информацию о состоянии той или иной метаболической системы, оценить риск заболевания и применить соответствующие профилактические меры.

Значительную сложность для оценки результатов генетического тестирования представляют МФЗ с заведомо более сложной этиологией, в патогенезе которых задействовано несколько или даже много различных генных сетей, например бронхиальная астма, остеопороз, эндометриоз, гестоз, привычное невынашивание. Тестирование генов разных метаболических путей зачастую не позволяет выявить слабое звено, таящее угрозу для здоровья. Однако и в этом случае сопоставление клинических, лабораторных и генетических данных позволяет уточнить диагноз и дать рекомендации по лечению. Более подробно эта тема рассмотрена в следующем разделе.

<< | >>
Источник: Баранов В.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме ДОСТОВЕРНОСТЬ АССОЦИАЦИИ ГЕНОТИП-ФЕНОТИП ПРИ МФЗ:

  1. Другие гены-кандидаты, полиморфные маркеры которых использовали для поиска ассоциации с АГ
  2. Оценка достоверности статистических показателей
  3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МЕЖДУНАРОДНОЙ АССОЦИАЦИИ ПО ИЗУЧЕНИЮ БОЛИ
  4. ДОСТОВЕРНОСТЬ И СТАТИСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
  5. РЕФЕРАТ. ИССЛЕДОВАНИЕ ДОСТОВЕРНОСТИ ПОКАЗАНИЙ ТОНОМЕТРА ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ ЧЕРЕЗ ВЕКО2018, 2018
  6. Лекарственная терапия при эпидуральной анестезии при кесаревом сечении
  7. Острая почечная недостаточность при гемолитико-уремическом состоянии при иммунопатологических заболеваниях
  8. Категорії проблем, які виникають у пацієнта при прийомі ЛП. Роль провізора і лікаря при цьому
  9. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ НОРМЫ, ВЫЯВЛЕННЫЕ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ КРОВИ, ПРИ ОТСУТСТВИИ УСТАНОВЛЕННОГО ДИАГНОЗА (R70-R79)
  10. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ НОРМЫ, ВЫЯВЛЕННЫЕ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ МОЧИ, ПРИ ОТСУТСТВИИ УСТАНОВЛЕННОГО ДИАГНОЗА (R80-R82)
  11. 9.2.4. Стани та умови, при яких припустиме застосування безрецептурних препаратаів в межах відповідального самолікування при консультативній допомозі провізора
  12. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ НОРМЫ, ВЫЯВЛЕННЫЕ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ ДРУГИХЖИДКОСТЕЙ, СУБСТАНЦИЙ И ТКАНЕЙ ОРГАНИЗМА, ПРИ ОТСУТСТВИИ УСТАНОВЛЕННОГО ДИАГНОЗА (R83-R89)
  13. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ НОРМЫ, ВЫЯВЛЕННЫЕ ПРИ ПОЛУЧЕНИИ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ИЗОБРАЖЕНИЙ И ПРОВЕДЕНИИ ИССЛЕДОВАНИЙ, ПРИ ОТСУТСТВИИ УСТАНОВЛЕННОГО ДИАГНОЗА (R90-R94)