<<
>>

Ген-диетные взаимодействия

Каждый пищевой продукт растительного или животного происхождения представляет собой смесь различных химических веществ (нутриентов), специфичных по своему химическому составу и биомеханизму действия.

Многие из них являются биологически активными веществами (витамины, белки, соли, фитогормоны, глюкозиды, полисахариды и пр.), некоторые из них по своему действию перекрываются в метаболических цепях с лекарственными препаратами. В настоящее время становится очевидным, что грань между диетотерапией и лекарственной терапией весьма условна. Правильнее говорить, что в пище содержится множество лекарств. Как компоненты пищи, так и лекарства, попадая в организм, подвергаются химическому расщеплению, активации, детоксикации и выведению. Все эти этапы обеспечиваются соответствующими ферментами, синтез которых контролируется многочисленными генами и целыми семействами генов — генными сетями (см. главу 3). Наличие аллельных (полиморфных) вариантов каждого гена существенно модулирует биохимический (ферментный) профиль, который, в конечном счете, и определяет особенности индивидуальной чувствительности каждого человека к пищевым продуктам и фармпрепаратам.
Следовательно, пути нутригеномики тесно переплетаются с путями фармакогеномики, как переплетаются гены и болезни. Нутри- геномное тестирование зачастую комплементарно фармакогеномному. Подобно фармпрепаратам, нутриенты взаимодействуют со всеми метаболическими системами организма.

При изучении ген-диетных взаимодействий следует учитывать многообразие реакций, происходящих во всех метаболических системах на всех иерархических уровнях организма. На клеточном уровне они включают зависимость эффекта от аллельного варианта гена-маркера, ген-генные взаимодействия, взаимодействия между белками, белками-генами, РНК-белками или РНК-генами (специфическое выключение гена малыми РНК (см.

главу 1). Сложность метаболических систем, иерархичность их организации, опосредованные, а нередко комплементарные (эпистатичные) функции многих генов существенно затрудняют тонкий анализ ген-диетных взаимодействий, прежде всего, понимание роли отдельных генов и их полиморфных вариантов в метаболизме нутриентов и фармпрепаратов. Тем не менее масштабные исследования по нутригеномике уже позволили идентифицировать многие гены, аллельные варианты которых ассоциированы с частыми заболеваниями человека (диабет, ожирение, ССЗ, остеопороз и др.). Экспрессия некоторых из них уже сегодня может быть эффективно скорректирована с помощью диеты и лекарственной терапии.

Помимо хорошо изученного обмена липидов, примером углубленного изучения ген-диетных взаимодействий может быть процесс ремоделирования хроматина, который, как сегодня считается, играет важную роль не только в процессах онкогенеза, но представляет собой достаточно универсальный механизм регуляции генной активности. Ее биохимическую основу составляет метилирование ДНК, метилирование и ацетилирование гистонов.

Метилирование зависит от диеты и регулируется особыми ферментами — ДНК-метилтрансферазами [156]. Последние переносят ме- тильные группы от S-аденозилметионина на цитозин. Дефицит таких важных нутриентов, как холин, метионин, фолаты, витамины В6 и В12 влияет на ДНК, метилирование и увеличивает риск врожденных дефектов заращения нервной трубки, рака и ССЗ.

В настоящее время разрабатываются пути направленного изменения метилирования ДНК хроматина и гистонов. Особенно большие надежды в этом отношении возлагают на естественные нутриенты и синтезированные на их основе лекарственные препараты, являющиеся специфическими ингибиторами ферментов метилирования (метилаз) [533].

Ремоделирование хроматина определяется энергетическим балансом клетки и, в первую очередь, изменениями соотношения восстановленной и окисленной форм никотинамиддинуклеотида (NADH/NAD+), активностью гена SIRT1 и NAD+-зависимой деацетилазы гистонов.

Особое значение в этих процессах придают генам семейства сиртуинов, играющих важную роль в процессах старения организма (см. раздел 7.3).

Известно, что продукт гена SIRT1 связывается с ядерным рецептором NCoR и угнетает активность медиаторов рецепторов тиреоидного гормона и ретиноевой кислоты (SMRT), а также транскрипционного фактора PPARy (рецептор пероксисомной пролиферации) — ключевого регулятора обмена жиров (липидов) в адипоцитах. Отсюда предполагается, что, активируя ген SIRT1 и, соответственно, угнетая экспрессию гена PPARy, можно нормализовать обмен веществ и замедлить процессы старения [533]. Активация гена SIRT1 может быть достигнута различными нутриентами, в том числе красным вином, содержащим препарат резвератрол (см. раздел 7.3), либо препаратом, выделенным из соевых бобов, — луназином [632]. Длительное воздействие эпигенетических факторов может изменить структуру хроматина, его эпигенетический профиль (эпигеном). Результаты этих и многих других исследований позволили сформулировать гипотезу о том, что, изменяя структуру хромосом с помощью нутриентов, биологически активных веществ, других экзогенных факторов [632], а также воздействуя на промоторные области генов, например с помощью цитаминов [539] или других внешних факторов, можно направленно регулировать экспрессию генов.

Вместе с тем диеты и пищевые факторы могут непосредственно влиять на активность белков и ферментов. При этом изменения в молекулярной структуре белков, обусловленные полиморфизмом соответствующих генов, могут менять сродство пищевого лиганда (коэнзима) к белку, делая фермент функционально менее активным [632].

Установлено также, что некоторые классы генов более значимы для нутригеномики, чем другие. Так, гены рецепторов или гены метаболических сигналов (гены сигнальной трансдукции) в своем большинстве более важны для регуляции метаболических процессов, чем гены отдельных ферментов [532]. В этом отношении они вполне соответствуют генам предрасположенности к мультифакториальным болезням [30].

Например, эпигаллокатехин галлат (EGCG), биоактивный нутриент зеленого чая, модулирует сигналы трансдукции, регулирующие рост опухолевых клеток [479]. Фитоэстрогены, как и другие полифенолы фруктов и овощей, воздействуя на соответствующие рецепторы, оказывают противовоспалительное, антиоксидантное и противоопухолевое действие [460]. Многие нутриенты являются лигандами различных ТФ, реализуя свой эффект через рецепторы печени и пероксисом, регулируют обмен липидов, иммунный ответ и воспалительные реакции.

Все эти сложные ген-диетные взаимодействия вначале были установлены в результате кропотливых комплексных исследований на культурах клеток и биологических моделях (экспериментальных животных) и лишь затем детально изучены у человека.

В качестве модельных объектов нутригеномики широко используются различные лабораторные животные. Особенно удобны для этих целей лабораторные мыши и крысы, геномы которых секвенированы и обнаруживают в генах 99%-ю гомологию с геномом человека. Например, для изучения ожирения и диабета 2-го типа удобной моделью являются мыши A/a agouti (норма) и Avy/A (obese yellow). Использование таких мышей позволяет изучить влияние диеты на экспрессию генов. Именно на таких мышах были идентифицированы 28 генов-маркеров, ассоциированных с диабетом, 8 из которых ассоциированы с СД2 человека [634].

Исследования по нутригеномике непосредственно на человеке, как правило, ограничиваются поиском генов-маркеров и анализом генных ассоциаций в группах пациентов с соответствующей патологией (диабет, атеросклероз и пр.) либо изучением белковых продуктов таких генов у лиц, находящихся на специальной диете с точно известным содержанием определенных нутриентов. Зачастую такие исследования не дают однозначных результатов. Статистически значимые ассоциации регистрируются лишь в пределах отдельных популяций, но они становятся менее отчетливыми или даже исчезают при объединении результатов, полученных на разных популяциях и разных этнических группах.

Конструктивными для изучения ген-диетных взаимодействий оказались исследования единичных функционально значимых аллельных вариантов на пациентах с четко установленным диагнозом.

Так была исследована концентрация ЛПВП в условиях полиморфизма -75G/A гена APOA1, продукт которого взаимодействует только с одним нутриентом — полиненасыщенными жирными кислотами [390]. Однако и такие исследования не дали однозначных результатов [640]. Считается поэтому, что значимыми для нутригеномики могут быть только обширные эпидемиологические исследования, выполненные с тщательным отбором контингента обследуемых и адекватным статистическим анализом полученных результатов.

Еще одним фактором повышения эффективности оценки ген-диет- ных взаимодействий человека является выбор четко регистрируемого биомаркера (фенотипа). Ассоциацию того или иного полиморфизма следует относить не к болезни вообще, то есть ориентировать не на диагноз заболевания, а привязывать биомаркер к какому-то конкретному, четко регистрируемому признаку или симптому заболевания (величина давления, уровень липидов, толщина сосудистой стенки и пр.).

С целью уменьшения потока ложноположительных результатов назрела необходимость разработать и внедрить в практику нутриге- номных исследований специальный справочник-путеводитель, позволяющий унифицировать методику тестирования ген-диетных взаимодействий. Только наличие такого единого подхода может предотвратить насыщение научной литературы случайными и малодостоверными данными. Необходимо разработать и внедрить методы сертификации результатов клинического тестирования нутриентов.

<< | >>
Источник: Баранов В.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Ген-диетные взаимодействия:

  1. Ген субъединицы Р3 белка G (GNB3)
  2. Взаимодействие между препаратами
  3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АНТИБИОТИКОВ
  4. Межмолекулярное взаимодействие
  5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВА С РЕЦЕПТОРОМ
  6. Взаимодействие с корпоративными клиентами
  7. Взаимодействие медиаторов
  8. 2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
  9. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ДЕСКРИПТОРОВ МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
  10. 25.2. Взаимодействие яда и организма
  11. Взаимодействие санэпидслужбы с ведомствами и учреждениями
  12. Инстинкт, взаимодействие и рассуждение
  13. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ