<<
>>

Гены метаболизма

У 2-15 % пациентов с БА основной причиной заболевания является воздействие на ткани легкого органических и неорганических химических соединений. Как известно, устойчивость организма к неблагоприятным факторам внешней среды в значительной мере зависит от состояния ферментов системы детоксикации ксенобиотиков или системы метаболизма.

Процесс детоксикации представляет собой довольно сложную систему взаимодействия различных ферментов с экзогенными веществами, в том числе с токсическими соединениями, и включает три последовательные фазы. Ферменты первой фазы связывают ксенобиотики и эндобиотики с образованием промежуточных электрофильных метаболитов, нередко токсических, которые под воздействием ферментов 2-й фазы превращаются в водорастворимые нетоксические производные и выводятся из организма (3-я фаза). Гены, контролирующие синтез этих ферментов, относятся к типичным представителям генов «внешней среды» (биотрансформации) и характеризуются значительным популяционным полиморфизмом (рис.
6.1.4).

Группа генов детоксикации 2-й фазы представлена суперсемейством глютатион-Б-трансфераз (GST). GST катализируют взаимо-

Рис. 6.1.4. Основные фазы системы детоксикации

действие глютамата с электрофильными атомами N, C, S, O и отвечают за конъюгацию сульфгидрильной группы с молекулами ксенобиотиков. Полиморфизм глютатион-S-трансфераз (GST) определяет индивидуальную чувствительность организма к воздействию факторов внешней среды [30]. Глютатион относится к водорастворимым антиоксидантам, присутствует в высоких концентрациях в каждой клетке, а также в сыворотке крови. Высокое содержание глютатиона определяется в слизи, покрывающей эпителий легких, которая является первой линией защиты дыхательных путей от экзогенных токсинов вдыхаемого воздуха.

Известно, что глютатион-опосредованная детоксикация — играет ключевую роль в обеспечении устойчивости клеток к перекисному окислению липидов, к свободным радикалам, алкилированию белков. Ферменты GST широко представлены во всех органах и тканях. Особенно высоко их содержание в печени, плаценте, легких, мозге, почках, кишечнике.

Центральное место в семействе глютатионЖ-трансфераз занимают гены GSTT1, GSTM1 и GSTP1, функционально ослабленные аллели которых ассоциированы с развитием таких заболеваний легких, как хронический бронхит, рак, эмфизема [30].

Мутантные аллели генов GSTT1 и GSTM1 характеризуются наличием протяженных делеций, следствием чего является полное отсутствие

соответствующих ферментов. Отсюда их нередко называют «нулевыми аллелями».

Третий ген этого семейства GSTP1 кодирует плацентарную глютати- он^-трансферазу Р1 и является особенно привлекательным геном-кандидатом БА и атопии. Во-первых, после рождения ген GSTP1 экспрессируется почти исключительно в легочной ткани. Во-вторых, он расположен в локусе 11q13, для которого неоднократно показано сцепление с атопическими признаками. У европеоидов описано два вида функционального полиморфизма GSTP1: Ile105Val и Ala114Val. Трансцизия G431T в 6 экзо- не гена GSTP1 ведет к замене изолейцина на валин в 105 положении. При этом в 7 раз повышается активность фермента к ароматическим соединениям, но в 3 раза снижаются детоксикационные свойства по отношению к бензопирену. Отмечаются нарушения детоксикации метаболитов, образующихся в 1-й фазе детоксикации. Показано, что гомозиготность по аллелю 105Val является протективным фактором в отношении атопии.

Еще один важный ген фазы 2 детоксикации NAT2 отвечает за синтез фермента ариламин-К-ацетилтрансферазы, играющего важную роль в детоксикации ксенобиотиков, содержащих ароматические аминные или гидразиновые группы [30]. Наличие 3 полиморфных сайтов в кодирующей последовательности гена приводит к появлению 4 функционально различных форм фермента NAT2: три основных варианта «медленных» аллелей (S1, S2, S3) и одного «быстрого» (F1), которые функционально соответствуют медленным и быстрым «ацетиляторам».

Многочисленными исследованиями четко установлена ассоциация полиморфизма гена NAT2 с различными заболеваниями [30]. При этом в силу накопления в организме потенциально токсических продуктов фазы 1 риск неблагоприятного действия лекарственных препаратов, инфекций и окислительного стресса у медленных «ацетиляторов» существенно выше, чем у быстрых.

При изучении полиморфизма генов семейства GST у детей с БА Санкт-Петербурга в 93 % случаев выявлено наличие «функционально ослабленного генотипа», по крайней мере в одном из генов системы детоксикации.

Гомозиготы по «нулевым» аллелям сразу двух генов GSTМ10/0 и GS^10/0 среди больных БА встречаются в 4 раза чаще, чем в популяции (49 и 12 % соответственно), а риск развития БА у таких индивидов возрастает в 7 раз и более (OR = 7,15, CI: 2,70-18,98) (рис. 6.1.5) [71, 526, 593]. Одинаково неблагоприятным для прогноза БА оказывается сочетание в одном генотипе как функционально неблагоприятных ал-

лелей семейства глютатионовых генов (GSTT1, GSTM1 и GSTP1), так и их комбинация с медленными (S) аллелями гена NAT2 (рис. 6.1.6).

Сочетание «функционально ослабленных» генотипов всех трех генов семейства GST у больных БА составило 35 %, тогда как у здоровых идивидуумов оно не превысило 8 % (OR = 6,29, CI: 2,08-19,08).

Обстоятельные исследования вклада полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков, проведенные в НИИ медицинской генетики СО РАМН г. Томска, подтверждают ее существенный вклад в предрасположенность к развитию БА [169]. На репрезентативной выборке больных БА (131 человек) методом «случай-контроль» установлено, что у лиц, гомозиготных по «нулевому» аллелю гена GSTM1, риск БА возрастает в 2 раза и имеется тенденция к ассоциации с БА аллеля 105V гена GSTP1. Также в наших исследованиях отмечена достоверная корреляция «нулевого» аллеля гена GSTT1 с тяжестью заболевания.

Кроме того, показана ассоциация с БА полиморфизма 7632Т/А гена CYP2 E1 (1-я фаза детоксикации) и полиморфизма 681G/A гена CYP2C19 (1-я фаза детоксикации). Установлен также протективный эффект сочетанного генотипа GSTM1+/+ и GSTP1 313 G/G в отношении БА и фактор риска БА — сочетанный генотип GSTH10/0 и CYP2 E1 7632Т/А [162].

В исследованиях датских авторов частота гомозигот GSTM1+/+ в 249 семьях высокого риска БА оказалась в 10 раз меньше (р < 0,0005), а частота неблагоприятного «нулевого» аллеля соответственно выше, чем в кон-

■ GSTT1 0/0 NAT2 S/S OR 16,9

UGSTM1 0/0 NAT2 S/S OR 7,22

HGSTT1 0/0 GSTP1 S*

OR 7,68

К GSTM1 0/0 GSTP1 S*

OR 2,38

? GSTM1 0/0 GSTT1 0/0 OR 7,15

Рис. 6.1.6. Соотношения частот сочетанных генотипов по генам системы детоксикации у детей с атопической БА и у здоровых детей группы контроля

трольной группе [687]. Отмечено также увеличение частоты «нулевого» GSTT1 аллеля у больных и необычно высокая частота передачи этого аллеля в потомстве гетерозиготных носителей и у больных БА (p < 0,019).

Таким образом, несмотря на некоторые различия, связанные с популяционными, клиническими и методическими особенностями, результаты генетического тестирования разных лабораторий доказывают важность роли генов системы детоксикации в патогенезе БА. Можно предполагать, что токсические метаболиты, образующиеся в первой фазе детоксикации, вследствие отсутствия нормально функционирующих ферментов 2-й фазы, не утилизируются, а, воздействуя непосредственно на клетки эпителия дыхательных путей, вызывают воспалительный процесс в бронхах, стимулируя их гиперчувствительность и гиперреактивность.

Уместно также напомнить, что, помимо детоксикации, ферменты семейства GST выполняют и ряд других важных функций. В частности, изомеризируют стероиды и простагландины, участвуют в биосинтезе и метаболизме лейкотриена С4, являются транспортными белками стероидных гормонов.

Нарушение этих важных функций при «нулевых» и функционально ослабленных вариантах генов семейства GST также может иметь большое значение в этиологии и патогенезе БА.

Таким образом, не вызывает сомнения, что «мутации» в генах системы детоксикации, в первую очередь семейства GST, можно рас

сматривать как факторы риска развития БА. В целом уже имеющиеся данные свидетельствуют о заметном вкладе полиморфизма генов ферментов биотрансформации в развитие БА. В первую очередь это относится к генам GSTM1 и GSTT1, «нулевые» варианты которых обнаруживают четкую ассоциацию с атопическими заболеваниями, в том числе и с БА, практически во всех проведенных исследованиях. Выявлены прогностически неблагоприятные в отношении наследственного риска сочетания аллелей генов 1-й и 2-й фаз детоксикации.

<< | >>
Источник: Баранов В.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Гены метаболизма:

  1. Гены адренергических рецепторов
  2. Гены аддуцина [ADD1, ADD2 и ADD3)
  3. Другие гены-кандидаты, полиморфные маркеры которых использовали для поиска ассоциации с АГ
  4. Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
  5. Гены РАС, химазы, синтетазы альдостерона и эндотелиальной NO-синтетазы
  6. Глава 10. МЕТАБОЛИЗМ
  7. Метаболизм лекарств в печени
  8. МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТКИ И ВИТАМИНЫ
  9. МЕТАБОЛИЗМ
  10. Глава 1. ОБЩАЯ СТРУКТУРА МЕТАБОЛИЗМА КЛЕТКИ
  11. МЕТАБОЛИЗМ БИЛИРУБИНА