<<
>>

Хорея Гентингтона (ХГ)

ХГ — типичный представитель весьма обширной группы НДЗ, относящихся к так называемым болезням экспансии, молекулярную основу которых составляет особый, характерный только для человека, тип мутаций, получивших название «динамические».

В настоящее время эта группа насчитывает около 20 разных болезней, характерными для которых являются те или иные нейродегенеративные нарушения ЦНС. Мутации, вызывающие болезни экспансии, представляют собой микросателлитные нуклеотидные повторы, состоящие из 3-9 нуклеотидов. Повторы имеют разный нуклеотидный состав, располагаются внутри или вне кодирующих последовательностей гена, могут транслироваться до белкового продукта или не транслироваться. Динамические мутации существенно искажают работу гена либо в сторону его гиперактивности (гиперпродукция белка), либо в сторону угнетения его экспрессии. Подробно варианты динамических мутаций, типы нарушений генной экспрессии и особенности их клинического проявления рассмотрены в соответствующих обзорах, сводках и монографиях [30, 39, 86, 107, 108].

ХГ относится к полиглютаминовым болезням, обусловленным экспансией полиглютамин-кодирующих CAG-повторов в транслируемых областях различных генов. Причиной ХГ является «динамическая» мутация гена IT-15, расположенного на дистальном конце короткого плеча хромосомы 4 (4р16.3). Заболевание встречается с частотой 8 на 100 000 и наследуется по аутосомно-доминантному типу. В норме в структуре кодирующей и транслируемой части гена IT-15 присутствует до 36 CAG-повторов и, соответственно, в молекуле белка гентингтина (продукта IT-15 — Htt) до 36 глютаминовых остатков. Экспансия CAG- триплетов свыше 39-40 и соответствующее возрастание числа глютаминовых остатков приводит к появлению патологичного мутантного белка mHtt (рис. 6.4.1). Тяжесть клинической картины существенно нарастает в следующем поколении (эффект антиципации), особенно при передаче мутации по мужской линии.

В настоящее время известно, что мутантный белок Htt (mHtt), благодаря наличию полиглютаминового тракта, образует особые шпилечные структуры и протяженные антипараллельные Р-тяжи, устойчивые к ферментам-каспазам, разрушающим в норме его аминокислотную структуру (Caspase 2, Caspase 6). Фрагменты mHtt агрегируют и преципитируют в цитоплазме нейронов, блокируют действие универсального фактора транскрипции SP1, нарушают функции белков- регуляторов апоптоза, снижают экспрессию нейротрофического фактора BDNF (brain-derived neurotrophic factor), следствием чего и является гибель нейронов полосатого ядра, фронтальных отделов мозга, базальных ядер и хвостатого ядра. Подробно с последними данными по изучению молекулярной природы этиопатогенеза ХГ можно ознакомиться в ряде последних обзоров, монографий и на соответствующем сайте Интернета [http://en.wikipedia.org/wiki/Huntington %27sdisase].

Современная профилактика ХГ достигается с помощью своевременного (до наступления беременности) медико-генетического консультирования семей высокого риска и проведения пренатальной диагностики (ПД). При этом основную сложность представляет само медико-генетическое консультирование потенциально больных взрослых, желающих провести или уже прошедших молекулярную диагностику в досимптоматический период [120]. Учитывая серьезные этические трудности медико-генетического консультирования родителей, предпочтительной представляется ПД еще в доимплантационный период в условиях клиники вспомогательных репродуктивных технологий. Естественно, селекция потенциально больных эмбрионов вне организма и пересадка в

Рис. 6.4.1. Основные молекулярные механизмы патогенеза хореи Гентингтона (пояснения в тексте)

матку заведомо здоровых, не несущих мутации в гене IT-15, существенно облегчает решение многих этических и моральных проблем, часто возникающих при медико-генетическом консультировании семей высокого риска с этой смертельной патологией [167].

Радикальное средство лечения ХГ неизвестно. Перспективными считаются массированная антиоксидантная терапия, блокада допаминовых рецепторов и, что особенно важно, блокада кальциевых рецепторов нервных клеток мозга. Как показывают последние исследования, повышение концентрации ионов кальция в мозге является основной причиной гибели нервных клеток.

Следует обратить внимание и на большие успехи мировой науки в разработке эффективных путей лечения ХГ с помощью технологии эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) и методов генной терапии [657]. Успешно завершены опыты по терапии ХГ с помощью ЭСК на биологической модели ХГ у приматов. Многообещающими выглядят доклинические испытания на биологических моделях и методов генной терапии. В частности, достигнут эффективный блок первичного патологичного продукта экспрессии мутантного гена IT-15 с помощью специфичных коротких siRNA или shpRNA, доставленных в клетки мозга непатогенным для человека аденоассоциированным вирусом.

<< | >>
Источник: Баранов В.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Хорея Гентингтона (ХГ):

  1. ОСТРАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА (I00-I02)
  2. ЭКСТРАПИРАМИДНЫЕ И ДРУГИЕ ДВИГАТЕЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ (G20-G26)
  3. ГИПЕРКИНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ДВИЖЕНИЙ (ДИСКИНЕЗИИ)
  4. ГИПЕРКИНЕЗЫ
  5. РАННІ ТОКСИКОЗИ ВАГІТНИХ. ПІЗНІ ГЕСТОЗИ
  6. КЛИНИЧЕСКИЙ ПОДХОД К БОЛЬНОМУ С НАРУШЕНИЯМИ ДВИЖЕНИЙ
  7. НАРУШЕНИЯ ДВИЖЕНИЙ
  8. РОЗДІЛ 1. РАННІ ГЕСТОЗИ
  9. Пирацетам
  10. Пирацетам
  11. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  12. СИСТЕМНЫЕ АТРОФИИ, ПОРАЖАЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ (G10-G13)
  13. Диагноз
  14. Диагноз