<<
>>

ИЗМЕНЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ШОКЕ

Фармакокинетика лекарственных веществ конкретна и обусловлена их физико-химическими свойствами, разным отношением к биологическим барьерам, разной способностью связываться с белками плазмы, метаболизироваться ферментными системами печени и других тканей, разной скоростью выведения почками и печенью. Именно вследствие конкретности судьбы каждого лекарственного вещества в организме представляется возможным рассмотреть лишь некоторые общие закономерности изменения фармакокинетики лекарств, которые необходимо принимать во внимание в процессе фармакотерапии шока.

Эти изменения различаются по степени и характеру в зависимости от состояния системного и регионарного кровотока, величины дефицита ОЦК

и состава инфузионной терапии, степени нарушений функции печени и почек и ряда других причин. Знание этих закономерностей весьма важно при определении дозировок, способа и ритма введения лекарств, для понимания взаимодействия их в организме и минимизации возможных побочных эффектов. Между тем, исследование особенностей фармакокинетики лекарств при шоке посвящены лишь отдельные работы, причем экспериментальные данные имеют относительную ценность и отражают лишь общие закономерности, поскольку судьба конкретных лекарственных веществ у животных и человека может различаться весьма существенно. Именно общие закономерности изменений фармакокинетики лекарств при шоке (в большей мере при инфаркте миокарда и расстройствах кровообращения) отражены в монографических изданиях (Холодов Л. Е., Яковлев В. П., 1985; Паумгарт- нер Г., 1987).

Всасывание лекарств. Внутривенный путь введения лекарственных веществ (ЛВ) является определяющим в интенсивной терапии шока, предшоковых состояний и в ближайшем постшоковом периоде. Этот путь позволяет достигнуть не только экстренности фармакотерапевтического воздействия, но и макисмально доступной управляемости эффектом, более точного дозирования ЛВ в соответствии с физиологическими изменениями в организме, а не руководствоваться «средними терапевтическими дозами» справочника, которые при шоке чаще оказываются завышенными. Внутривенный путь позволяет избежать количественно неопределимых изменений скорости резорбции ЛВ при их введении иными способами (подкожным, внутримышечным, оральным).

Однако на догоспитальном этапе оказания помощи внутривенный способ введения (тем более, капельный) не всегда доступен, а чаще просто невозможен из-за условий, спадения кожных вен, квалификации персонала, трудности дозирования, свойств ЛВ (многие предназначены для капельного введения в вену). В этой ситуации внутримышечный, а иногда и пероральный путь становится единственно выполнимым. Между тем, скорость и полнота резорбции ЛВ из мышцы, подкожной клетчатки, желудка и кишечника при шоке может резко замедляться, как и первичное прохождение ЛВ через печень. Замедление прямо пропорционально степени нарушений общего и местного кровообращения. В результате ожидаемый лечебный эффект ЛВ (например, обезболивание при инъекции наркотического анальгетика) может быть резко снижен или вовсе отсутствовать, что нередко становится поводом для повторных инъекций препарата. Из-за замедления всасывания в тканях или в полости желудка и кишечника создается своеобразное депо препарата. При проведении реанимационных мероприятий, направленных на восстановление ОЦК, гемодинамики и устранение спазма периферических сосудов, резорбция ЛВ значительно ускоряется с возможным развитием симптомов передозировки, требующих специального лечения (введение налоксона и т.

п.). Одним из оптимальных путей введения ЛВ в критических ситуациях, когда внутривенный путь недоступен, считают подъязычный способ инъекций, если это позволяют свойства ЛВ.

Проникновение лекарств через биологические барьеры при шоке и связывание белками плазмы. Повышение порозности барьеров для ЛВ и электролитов (гематоэнцефалического, офтальмического, плацентарного и других) при гипоксии, шоке и ишемии отмечено в многочисленных исследованиях. В экспериментах установлено также, что глюкокортикоиды уменьшают повышенную проницаемость барьеров, а их применение в мегадозах при ишемии, инфаркте мозга и черепно-мозговой травме преследовало, в частности, цель уменьшить внутриклеточный и интерстициальный отек мозга с вторичным ухудшением локального кровотока. Благодаря централизации кровообращения, особенностям распределения ЛВ и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера при шоке выраженность центрального действия препаратов возрастает, причем центральный эффект могут вызывать лекарства, для которых он в обычных условиях нетипичен.

После резорбции ЛВ или введения их в вену многие из них подвергаются обратимому связыванию белками плазмы, причем для некоторых препаратов степень связывания очень высока (например, 80-90 % тиопентала в крови). Связанная с белками фракция ЛВ не проникает в ткани и лишена фармакологической активности. Между связанной (белками, форменными элементами крови) и свободной фракциями ЛВ существует динамическое равновесие. При тех видах шока, где имеет место значительная кро- во- и плазмопотеря, а возмещение дефицита ОЦК осуществляется безбелковыми растворами, связывание ЛВ белками сильно падает и, соответственно, растут свободная фракция препарата в крови и выраженность фармакологического эффекта. Он может достигать токсических границ при введении обычной дозы. Второй фактор, который влияет на степень связывания ЛВ белками плазмы — ацидоз. Он вызвает дополнительное уменьшение связывания многих препаратов белками, в частности барбитуратов. Все перечисленные выше сдвиги элементов фармакокинетики ЛВ при шоке должны приниматься во внимание при дозировании препаратов.

Распределение лекарств. Характер и объем распределения ЛВ в средах и тканях организма — один из основных критериев фармакокинетики. При шоке он подвергается значительным изменениям. Для многих ЛВ созданы упрощенные (двухкамерные или двухчастевые) математические модели распределения, в которых за первую камеру принимается внутрисосудистый объем крови, за вторую — суммарно все ткани и органы. Модель предполагает равномерное распределение ЛВ во второй камере и одинаковую прочность фиксации препарата в органах, что далеко не всегда соответствует истине. Однако создание более сложных и объективных моделей у человека связано с большими, часто непреодолимыми трудностями. Двухкамерная же модель общепринята и приближенно отвечает задачам практической фармакокинетики.

При гиповолемических видах шока распределение ЛВ меняется сильно. Пропорционально снижению ОЦК сокращается объем первой камеры и концентрация ЛВ в крови возрастает. Из-за спазма периферических сосудов и нарушений микроциркуляции в крупных сосудистых депо резко удлиняется время равномерного распределения ЛВ в сосудистом русле, а в некоторые его секторы ЛВ может вовсе не поступать. Таким образом, централизация кровообращения ведет к еще большему увеличению концентрации ЛВ в активно циркулирующей крови и к задержке перехода препарата в большинство органов и тканей второй камеры. Сокращаются объемы распределения препарата в обеих камерах.

Вследствие этого наибольшее фармакологическое (и токсическое) воздействие ЛВ проявляется в отношении органов с сохраненным или мало редуцированным кровообращением (сердце, головной мозг, легкие, отчасти — печень и почки). После возмещения кро- вопотери увеличивается объем первой камеры, тогда как условия для перехода ЛВ в органы с редуцированным в результате сосудистого спазма и микротромбозов кровообращением меняется лишь постепенно. Общий объем распределения ЛВ в организме остается пониженным. При септическом и анафилактическом шоке с нередко сопутствующим коллаптоидным расширением сосудов имеет место обратная картина при замедлении скорости распределения. При кардиогенном шоке объем и скорость распределения ЛВ снижены вследствие спазма периферических сосудов и снижения производительности сердца.

Элиминация лекарств. Освобождение организма от ЛВ осуществляется разными путями, но два процесса являются основными: метаболизм в печени до малоактивных и более растворимых соединений и экскреция неизмененного вещества и его метаболитов почками. Количественно меньшее значение имеет экскреция лекарства и его метаболитов с желчью. Метаболизм ЛВ в печени осуществляется системой микросомальных ферментов с относительно низкой специфичностью, что позволяет одним набором ферментов инактивировать большую группу ЛВ. Основной путь окислительных превращений осуществляется набором, включающим цитохромы Р-450, В5, НАДФ-цитохром С редуктазу и др., и требует кислорода. Экспериментальные данные свидетельствуют, что при моделировании травматического шока наблюдается прогрессирующее снижение концентрации этих ферментов в мик- росомах печени и замедление скорости инактивации ЛВ (Криворучко Б. И. и др., 1988). Данный феномен частично связан с гипоксией гепатоцитов. Снижается также экскреция ЛВ с желчью.

Второе обстоятельство, задерживающее элиминацию ЛВ и их метаболитов у шокового больного, — снижение экскреторной функции почек как вследствие спазма почечных сосудов, так и в результате уменьшения ОЦК. После инфузионной терапии восстановлению фильтрационной активности способствует введение умеренных доз маннитола, инфузия дофамина. Вместо маннитола может использоваться лазикс (фуросемид). Терапия эта достаточно хорошо отработана в клинике. Тем не менее, с падением экскреторной функции почек в остром и ближайшем постшоковом периоде травматической болезни необходимо считаться.

При нарушениях элиминации ЛВ вследствие задержки инактивации и выведения из организма при шоке разного генеза возрастает интегральный показатель фармакокинетики — период по- луэлиминации препарата (Т0 5), т. е. время, в течение которого концентрация ЛВ в крови после его распределения и установления относительно стационарного уровня (достижение стационарного объема распределения) падает вдвое. Это одна из основных практических характеристик фармакокинетики препарата (Т0 5 возрастает при значительном увеличении дозы), к тому же доступная для практического определения. В зависимости от индивидуальных особенностей элиминации (в первую очередь, скорости метаболизма) у здоровых людей Т0 5 может различаться в два и более раз. Этот показатель резко возрастает при заболеваниях печени и почек. Принято считать, что повторное введение ЛВ не ведет к кумуляции и токсическим проявлениям, если ритм введения превышает 1/2 Т0 5. Особенно сильно (в 10-20 и более раз) Т0 5 возрастает у больных с недостаточностью почек, что требует особого режима применения многих ЛВ, в первую очередь, химиотерапевтических средств, курсовое введение которых составляет неотъемлемую часть фармакотерапии септического и, несколько реже, травматического шока. Динамическое определение концентрации антибиотиков в крови таких больных (особенно аминогликозидов) с внесением корректив в дозы и частоту инъекций считается обязательным, но практически редко производится.

Таким образом, сумма патогенетических факторов шока ведет к существенным, очевидным, но количественно мало изученным изменениям фармакокинетики ЛВ: а) замедлению скорости резорбции ЛВ при подкожном, внутримышечном и пероральном введении; в соответствии с которым растягивается во времени кривая достижения пика концентрации препарата в крови; б) сниженному пиковому уровню концентрации ЛВ в центральной камере из-за неполноты резорбции, напротив, резкому повышению его по сравнению с типичным для данного препарата при внутривенном введении из-за уменьшенного объема распределения; в) замедлению элиминации ЛВ с более длительным удержанием кривой концентрации на квазистационарном уровне, увеличением Т0 5 и времени полной элиминации.

<< | >>
Источник: Мазуркевич Г. С., Багненко С. Ф.. Шок:Теория, клиника, организация противошоковой помощи/— СПб.: Политехника2004. 2004

Еще по теме ИЗМЕНЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ШОКЕ:

  1. ИЗМЕНЕНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ И НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ПРИ АНАФИЛАКСИИ
  2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, МЕДИКАМЕНТЫ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ПРИЧИНОЙ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ПРИМЕНЕНИИ (Y40-Y59)
  3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ГИДРОЛИЗУЕМЫЕ ДУБИЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  5. Глава 13. СИСТЕМА ИММУНИТЕТА ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОМ ШОКЕ
  6. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОЗГА ПРИ ШОКЕ У ЧЕЛОВЕКА
  7. НАРУШЕНИЕ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СЕРДЦА ПРИ АНАФИЛАКТИЧЕСКОМ ШОКЕ
  8. МАССОПЕРЕНОС ПРИ ШОКЕ
  9. НАРУШЕНИЕ ДЫХАНИЯ ПРИ АНАФИЛАКТИЧЕСКОМ ШОКЕ
  10. ПАТОГЕНЕЗ РАССТРОЙСТВ КРОВООБРАЩЕНИЯ ПРИ АНАФИЛАКТИЧЕСКОМ ШОКЕ
  11. РАССТРОЙСТВА КРОВООБРАЩЕНИЯ И ДЫХАНИЯ ПРИ АНАФИЛАКТИЧЕСКОМ ШОКЕ ;
  12. Глава 15. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ПРИ ТРАВМАХ И ШОКЕ
  13. ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ВКЛЮЧЕНИЯ ЗАЩИТНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ШОКЕ
  14. НЕКОТОРЫЕ ПОДХОДЫ К ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЕ КЛЕТОК ОТ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПРИ ШОКЕ И ИШЕМИИ
  15. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ПРИ ТРАВМАХ И ШОКЕ
  16. 1. Введение: принципы действия лекарственных веществ
  17. 42.Отравления лекарственными веществами
  18. 4. Метаболизм лекарственных веществ в организме