<<
>>

ЛЕКАРСТВА КАК АЛЛЕРГЕНЫ

Аллергические реакции, вызываемые лекарствами, составляют в настоящее время наиболее обширную группу осложнений при лекарственной терапии, обозначаемых еще как проявление побочного дехй- ствия лекарств, или как «лекарственная болезпь», «вторая болезнь»- и пр.

Механизмы аллергических реакций, вызываемых лекарствами, в настоящее время привлекают внимание многих исследователей. Большое- разнообразие аллергических реакций и заболевании, возникающих от различных лекарств, заставляет предполагать существование различных механизмов развития для отдельных форм лекарственной аллергии. Например, острые аллергические реакции, вызываемые лекарствами, протекают в форме анафилаксии, сывороточной болезни, крапивницы, отека Квинке. В других случаях аллергические реакции, также возникающие- как осложнения терапии основного заболевания, протекают более длительно. К таким реакциям относятся аллергические поражения кожи типа аллергического дерматита, иммуногематологические расстройства (лекарственная лейкопения, тромбопения), а также разнообразные нарушешш функций легких (эозинофильные пневмонии, бронхиальная астма), желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и других органов. Особое место занимают лекарства в возникновении больших кол- лагеиозов (Е. М. Тареев, 1965).

Некоторое представление о значении отдельных видов лекарств как причин возникновения лекарственной аллергии дают табл. 13 и 14.

По данным станции скорой помощи Москвы, за 1961, 1964 и 1965 гг. было 1266 вызовов по поводу острых случаев лекарственной аллергии (анафилактический шок, отек гортани, бронхиальная астма и другие проявления аллергии). При этом наиболее частой причиной аллергических реакций оказались антибиотики (табл. 13).

Таблица 1В

Причины острых аллергических реакций у 1266 больных

Число больных
Аллерген абс. %
Антибиотики 329 26,0
‘Сыворотки н вакцины 289 22,8
Анальгетики, )
.сульфаниламиды, > 128 10,1
салицилаты J 76 6,0
Витамины
Гормоны 38 3,0
•Седативные средства 27 2,1
Местноанестезирующие средства 16 1,3
Другие медикаменты 67 5,3
Аллергические реакции с невыясненной этиологией 296 23,4
Всего .
. .
1266 100,0

Таблица 14

Аллергия к антибиотикам у 329 больных (по данным ИИАЛ АМИ СССР)

Число больных
Вид антибиотика
абс. %
Пенициллин 193 58,7
Бициллин 61 18,5
Стрептомицин 49 14,9
Синтомицип 14 4,3
Теграциклип 6 1,8
Биомицин 3 0,9
Террамицин 2 0,6
Грамицидин 1 0,3
Всего . . . 329 100,0

Наблюдения за 329 больными с аллергией к антибиотикам, проведенные в НИ АЛ АМН СССР, показали, что среди антибиотиков особо высокими аллергизирующими свойствами обладает пенициллин (табл. 14).

Проявления лекарственной аллергии многообразны. Наиболее частыми ее симптомами, по нашим наблюдениям, оказались экзантема, отек лица и слизистых оболочек, падение артериального давления, тахикардия, потеря сознания, головокруя^ение.

К относительно редким проявлениям лекарственной аллергии, по нашим данным, относятся брадикардия, рвота, зуд без экзантемы, цианоз и др.

Приводим симптомы лекарственной аллергии у 100 больных:

Симптом Число

Соль

ных

Симптом Число

Соль

ных

Экзантема 76 Головокружение 21
Отек лица 50 Брадикардия 16
Падение артериального давления 41 Рвота 11
Тахикардия 30 Зуд без экзаптемы 9
Удушье 27 Цианоз 7
Отек слизистых оболочек 26 Перебои сердца 6
Потеря сознания 22 Парестезии 3

Аллергические реакции, вызываемые различными лекарствами, по быстроте их развития и течению можно разделить на три группы. К первой группе относят реакции острого типа, развивающиеся на протяжении одного часа после приема или введения лекарств в организм (ипогда мгновенно). К подобного рода аллергическим реакциям относятся: анафилактический шок, острая крапивница, отехш Квинке, приступы бронхиальной астмы, острая гемолитическая анемия, системный капилляротоксикоз (ма- кулопапулезная экзантема), лейкопения с агранулоцитозом и другие реак- ции (Е. А. Аркин, 1901; В. П. Дыгин, 1964; М. М. Желтаков, Б. А. Сомов, 1968; 10. К. Купчинскас и др., 1972).

Анафилактический nioxt, вызываемый различными лекарствами, становится сейчас достаточно частым осложнением при терапии этими лекарствами (В. А. Шорин, 1953; Е. М. Тареев, 1955; И. М. Рахматуллин, Т. Б. Толпегххна, 1959; К. В. Бунин, 1960).

К аллергическим лекарственным реаютдям подострого типа причисдя- ют реакции, развивающиеся в точение первых суток после принятия или : введения лекарств. К этому типу аллергических реакцхій относятся агранулоцитоз и тромбоцитопешхя, макулопапулезная экзантема, иногда лихорадка.

Наконец, к реаіщиям затяжного типа относятся реакции, развивающио- •ся в течение иесколышх суток и недель после введения лекарств. Это — реакция типа сывороточной болезни, аллергические васкулиты и пурпуры,

. воспалительные процессы в суставах и лимфатичесішх узлах и в различных внутренних органах (аллергический гепатит, нефрит и др.). К аллергическим реаіщиям затяжного типа относится также панцитопения.

Существуют ли особые, специальные механизмы аллергических реакций, вызываемых лекарствами, которые отличали бы их от аллергии, вызванное! нелекарственными аллергенами (пыльцевыми, пылевыми, бактериальными и др.)? Особенности механизмов аллергичесішх реаіщий, вызываемых лекарствами, изучены главным образом по отношению к первой, иммунологической, стадии развития этих реаіщий. Некоторые лечебные препараты (антитоксические сыворотки, вакцины) являются полноценными антигенами. Большинство лекарственных средств обладает свойствами гаптенов, а полноценный антиген (аллерген) образуется в организме в результате присоединения их к белкам сыворотки крови (альбумин, глобулины) или тканей (проколлагены, гистоны).

Важнейшим аспектом в изучении лекарственной аллергии является выяснение способов образования аллергенов из лекарств, поступающих в организм больного.

В свое время Landsteiner (1934) показал, что антигенные свойства : сывороточных белков могут быть изменены путем присоединения к их молекуле молекул йода, нитро- или диазогруппы. Им были поставлены также известные опыты по воспроизведению анафилактического шока с аитиге-

нами в виде соединений белка с диазокраской. Принцип Лаидштейнера но>* отношению к аутобелкам был подробно изучен В. 3. Сухоруковым (1954Л в нашей лаборатории в Казани. Он показал, что собственные белки крови кроликов после соединения с йодом, нитро- или диазогруппами становятся, аутоаллергеиами.

По данным Levine (1966), продукт превращения пенициллина — пени- циллоидиая (синоним — пенициллоиновая) кислота приобретает свойства полноценного аллергена после соединения с альбумином крови человека или с синтетическим полипептидом — полилизином. Показано, что пени- циллоил-полилизин является хорошим аллергеном при постановке кожных аллергических проб у больных с аллергией к пенициллину. Данный аллерген не вызывает образования антител, но при применении в больших дозах может вызвать торможение аллергической реакции.

о

Пеиициллоил-полилизин

Своеобразным действием обладает соединение бензилпенициллоида е е-амииокапроновой кислотой:

Это соединение не вызывает образования антител и аллергических реакций, но тормозит аллергию к пенициллину.

0=С NH-CH-COOH

Г NH~]-------------------- ,

I \(СН2)б-СООН 1

Бензилпенициллоид- є-аминонапроновая нислота

Сравнительные данные о различных антигенах пенициллоидной кислоты представлены в табл. 15.

Как видно из табл. 15, пенициллоил-белок обладает свойствами полноценного антигена, сенсибилизирует организм и вызывает образование антител. При введении в сенсибилизированный организм в малых дозах ов вызывает аллергические реакции, при введении в больших дозах — угнетает аллергию и вызывает явление толерантности.

Тип антигенов иммуио- генкость (выработка антител) аллерген

ность

торможение

аллергической

реакции

вызывание

толерант

ности

'Полноценный аптигеп, комплекс пепицил- лоил — белок + + + +
Гайтон однотипного действия (пепицилло- и л- е-ами и ок аир он о в а я кислота) —— _
Таптеи различного действия (пеннцилло- ил-полилизив?) __ + +
Таблица 15

Типы и свойства пенициллиновых антигенов (по de Week, 1967)

Свойства антигенов

Примечание. + наличие признана; — отсутствие признака.

В соединении с є-амипокапроновой кислотой пеиицшшоил обладает ■свойством гаптена .однотипного действия, способного только угнетать развившееся состояние аллергии к пенициллину. Эти свойства данного препарата открывают перспективы для его применения в качестве препарата против лекарственной аллергии к пенициллину. Наконец, пеиициллоил- полилизип — аллерген сам по себе, но в больших дозах также обладает способностью угнетать аллергические реакции к пенициллину.

Во многих случаях аллергенными свойствами обладают продукты превращения и в особенности окисления лекарственных препаратов. Например, новокаин и продукты его распада в организме — парааминобеизойная кислота и |3-диэтиламииоэтаиол не аллергенны. Однако дальнейшие продукты окисления парааминобензойиой кислоты — аминофеиол и хинони- мин — образуют окислительно-восстановительную систему, обладающую сильными аллергенными свойствами.

NH

О

Парааминобен- Анилин Аминофеиол Хинонимин войная кислота

+ 2Н*

so2nh2

Сульфаниламидные препараты также практически пеаллергеины, однако их окисление в организме ведет к образованию окислительно-восстановительной системы, обладающей аллергенными свойствами.

Весьма важным для клиники вопросом лекарственной аллергии является частая относительная иеспецифичность аллергических реакций к лекарственным веществам, или поливалентность лекарственной аллергии. Эта иеспецифичность, или поливалентность, проявляется в нескольких формах. !

Таблица 16

Внутрикожшле тесты с различными пенициллипами у больных с пенициллиновой аллергией (по Schulz, 1964)

Название препарата пенициллина Боковая цепь R Химическое название препарата Концентрация антибиотика, % Количество больных с поло- житель - ными тестами
6-АПК с Н Н

/ М 1

(СНз)3 — С С — С — NH

б-Амипопепицилла-

повая кислота

0,1 18

(из 65)

| | і

НООС — С — N — С СО

1 И {

І II 1 Н OR
Пенициллин G bgcolor=white>0,15 33

(из 65)

СН3
Метициллин /О - сн3

fVco -

6- (2,6-ДиметоК'СИ-беп- з ами до) -пепицил лановая кислота 0,15 21

(из 65)

\0 — СНз
Ампициллин Оси — со —

NHo 0

6- (D-a-аминофенила- цетамидо) -пепицил лановая кислота 0,15 25

(из 65)

Оксациллип ч=/ II II

N\ А

\q/

6- (5-Метил-З-фешши- зоксазол-4-карбоксамя- цо) -пенициллаповая кислота 0,15 5

(из 51)

СНз 5 4 (из 12)
Клоню ациллин С1

с — С - СО —

\=/ „ н N С

6- (5-Метил-З-орто- хлорфенилизоксазол-4- карбоксамидо) -пенициллаповая кислота 0,15

по.

Первой формой поливалентности лекарственной аллергии являются случаи наличия аллергии у одного человека к нескольким близким по' химическому строению или способу фармакологического действия лекарственным веществам. Известно, что все пенициллины являются производными 6-аминопенициллаиовой кислоты и различаются друг от друга строением присоединяемых к ней радикалов. В табл. 16 представлены некоторые из известных в настоящее время пенициллинов, применяемых в медицинской практике.

G появлением новых пенициллинов встал практически важный вопрос: существует ли групповая аллергическая чувствительность между бензил- пенициллином G и новыми пенициллинами, т. е. можно ли человека, сенсибилизированного к пенициллину G, продолжать лечить другими пенициллинами.

Schulz (1964, 1965) исследовал этот вопрос с помощью внутрикожных проб и реакции гемагглютинации.

Больные, сенсибилизированные к пенициллину G и дававшие положительные кожные тесты, одновременно тестировались на все пенициллины,. приведенные в табл. 16. Пробы были положительны со всеми препаратами,, однако с различной частотой. Некоторую роль в этом могут играть различия резорбции и перестройки молекулы в способный к реакциям метаболит.

По наблюдению Girard (1972), около 10% больных, леченных пенициллином, дают положительные кожные тесты на антибиотики.

Вторая форма поливалентности лекарственной аллергии проявляется в^ наличии аллергии у одного человека ко многим лекарствам совершенно’ различного химического строения и фармакологического действия. Подобных случаев в клинической практики в настоящее время встречается довольно много; число таких больных непрерывно возрастает. У них одновременно наблюдаются аллергические реакции к пенициллину, аспирину,, сульфаниламидам, витамину Bi и многим другим лекарствам. Развивается какая-то общая непереносимость лекарств. Нередко эти случаи сочетаются или переходят в третью форму поливалентности лекарственной аллергии,, при которой повышенная чувствительность к различным лекарственным препаратам сочетается с аллергией к каким-либо пищевым веществам или к пыли,, пыльце растений, микробам или к любым другим видам аллергенов.

Понятно, что иммунологические механизмы указанных выше трех форм поливалентности лекарственной аллергии должны существенно различаться. В настоящее время они еще во многих отношениях не изучены достаточно полно. При первой из перечисленных форм поливалентности аллергии к лекарствам мы встречаемся с тем, что раньше называли парааллергией, в основе которой лежит химическая близость активных гапте- новых групп в различных лекарствах, по отношению к которым развивается аллергия у больного. Так, например, обстоит дело с производными парааминобензойной кислоты, с различными пенициллинами и со многими другими группами лекарств, имеющих близкое химическое строение. В этих случаях антитела по отношению к одному из лекарств как к гаптепу в большей или меньшей степени способны соединяться с гаптенами из других близких по химическому строению лекарств. Так, можно понять, почему наряду с наличием у больного аллергии к пенициллину G одновременно* возникает повышение чувствительности к другим видам пенициллинов.

Труднее объяснить наличие аллергии ко многим лекарствам разного химического строения. В этих случаях можно допустить возникновение параллельной или последовательной сенсибилизации к нескольким лекар- -ственным веществам. Общая наследственно-конституциональная предрасположенность к аллергическим реакциям у людей так называемой аллергической конституции является благоприятным фоном для развития подобного рода поливалентной аллергии.

Приблизительно в таком же плане можно понять и те случаи третьей •формы поливалентной лекарственной аллергии, при которой повышенная чувствительность к одному или многим лекарствам сочетается с наличием у одного и того же больного сенсибилизации к инфекционным или неин- ■фекционным (пищевым, пылевым, эпидермальным и др.) аллергенам. Во .всех этих случаях наличие поливалентной аллергии определяется общей, •чаще всего наследственно-конституциональной аллергической реакцией, которая уже с детства выражается в различных проявлениях экссудативного диатеза. В дальнейшем эти люди, получая профилактические прививши и встречаясь в своей индивидуальной жизни с другими аллергенами инфекционного и неинфекционного происхождения, постепенно формируют тот тип аллергической конституции, который становится особенно благоприятным фоном для воздействия любого лекарства как аллергена.

Весьма важен вопрос о природе такой аллергической конституции, об особенностях иммуногенного аппарата у людей с наследственным расположением к аллергии вообще и к лекарственной аллергии в частности.

Еще М. В. Черноруцкий (1953) отмечал, что аллергическая конституция характеризуется мощным развитием элементов активной мезенхимы и лимфоидного аппарата, т. е. тканей, которые содержат и вырабатывают шммуно логически компетентные клетки. В этом отношении аллергический диатез тесно смыкается с лимфатическим диатезом (П. К. Булатов,

1964) . В функциональном отношении гипертрофия тканей, вырабатывающих антитела, характеризуется активацией их иммунологических ответов .на самые разнообразные аллергены. При этом многие аллергены (в том числе лекарства) оказываются у людей с аллергической конституцией во -много раз более активными, чем у здоровых людей.

Образование лекарственных аллергенов в организме происходит в результате соединения лекарств с белками сыворотки крови или тканей. Процесс сенсибилизации организма этими аллергенами сопровождается шзыработкой антител, а также образованием сенсибилизированных клеток лимфоидного ряда — малых и средних лимфоцитов. Накопление антител против лекарственных аллергенов является важнейшим фактором в механизме развития лекарственной аллергии анафилактического, или немедленного типа. В настоящее время известно несколько типов аллергических •антител, имеющих значение в механизме лекарственной аллергии немедленного типа. Среди них наиболее изучены антитела типа преципитинов, гемагглютининов и реагинов. Аллергические антитела находятся во фракциях глобулинов IgG и IgM. Антитела, относящиеся к преципитииам, имеют значение в патогенезе лекарственной аллергии типа сывороточной -болезни. Эти антитела, соединяясь с соответствующим им лекарственным аллергеном, вызывают в крови образование иммунных комплексов, которые повреждают кровеносные капилляры, оседают в лимфатических узлах, оказывают пирогенное действие. В результате развиваются характерные для -сывороточной болезни реакции в виде крапивницы, воспаления лимфатических узлов и суставов, повышения температуры тела. Во многих случаях лекарственной аллергии антитела типа преципитинов не могут быть обнаружены обычными иммунными реакциями в виде кольцепреципитации, .преципитации в агаре и др. Преципитирующая сила аллергических антител в этих случаях весьма незначительна, и для их обнаружения необходимы специальные иммунологические методы. В качестве метода обнару-

жепия этих пепреципитирующих аллергических антител при лекарственной аллергии, в частности при аллергии к пенициллину, применяется реакция пассивной гемагглютииации (Levine, 1965). Levine при ее постановке в качестве антигена использовал пенициллоил-полилизии (см. выше). По данным автора, все пациенты, получавшие пенициллинотерапию, имеют антитела к указанным выше гаптенам, обнаруживаемые в реакции пассивной гемагглютииации с эритроцитами человека нулевой группы крови.

С иммунохимической точки зрения антитела к пенициллину и пеии- циллоил-полшшзипу представляют собой разные виды иммуноглобулинов. По данным Levine, 40% пациентов, получивших пенициллин, имели антитела к пенициллину, находящиеся в IgG- и IgM-фракциях.

По данным нашей лаборатории, у 29,2% лиц с аллергией к пенициллину (у 12 из 41 больного) в реакции пассивной гемагглютииации обнаружены противопешщиллиновые антитела. У лечившихся пенициллином без аллергических осложнений эти антитела выявлены в 11,7% случаев (у 40 из 341 больного), у не лечившихся пенициллином — в 5,1 % случаев (у 6 из 117 больных).

Антитела к пенициллину обнаруживались иногда методом пассивной гемагглютииации у лиц, имеющих аллергические реакции в форме анафилактического шока, крапивницы, бронхиальной астмы. У больных экземой или контактным дерматитом гемагглютииирующих антител не было. Гемаг- глютинируюгцне антитела бивалентны.

Антитела типа преципитинов участвуют в механизме лекарственной аллергии типа сывороточной болезни. С поливалентными антигенами они могут образовывать иммунные комплексы, или агрегаты. Образование в крови подобных иммунных комплексов или агрегатов может приводить к развитию аллергических реакций типа феномена Артюса или сывороточной болезни, в основе патогенеза которых лежит капилляротоксическое действие указанных комплексов. В результате этого действия развиваются воспалительные реакции типа феномена Артюса, а также различные кожные высыпания, лимфадениты и артриты, характерные для сывороточной болезни.

Другим видом антител, образующихся при лекарственной аллергии, являются антитела типа реагинов. Иммунохимически они относятся к группе IgA и IgE. Они обладают кожио-сеисибилизирующими свойствами и также биспецифичны. Одним концом (детерминантой) они соединяются с клетками кожи или внутренних органов, а другим концом присоединяют детермипантиую группу (гаптен) лекарственного аллергена.

Кожно-сенсибилизирующие антитела — реагины могут быть выявлены с помощью реакции Прауснитца—Кюстнера или реакции Райка. Последняя заключается в том, что здоровому человеку виутрикожно вводят сыворотку крови больного, страдающего аллергией к какому-нибудь лекарству, например, амидопирину, а затем дают ему это лекарство. В месте введения сыворотки у здорового человека, не имеющего аллергии к амидопирину, возникает аллергическая реакция в виде волдыря или инфильтрата.

В последнее время внимание исследователей привлекла реакция дегрануляции базофилов, описанная Shelley (1962). Сущность реакции заключается в том, что к взвеси лейкоцитов кролика, содержащих относительно много базофилов, прибавляют сыворотку крови больного лекарственной аллергией и затем — лекарство, к которому имеется повышенная чувствительность. В случае положительной пробы возникает повреждение базофилов и освобождение базофильных гранул в окружающую клетку среду. Процесс повреждения базофилов представлен на рис. 52.

-. Halpern и соавт. (1967) описали новый тест для. определения лекарственной аллергии, называемый лимфобластической трансформацией. Культура малых лимфоцитов крови, взятой от больного лекарственной аллергией, под влиянием специфического лекарственного аллергена трансформируется в лимфобласты и плазматические клетки. Лимфоциты здоровых людей под влиянием различных лекарственных аллергенов, не превращаются в лимфобласты. Недостатком данного теста является сравнительнодлительное время (5—7 сут), в течение которого происходит трансформация лимфоцитов в лимфобласты под влиянием лекарственных аллергенов.

Применение кожных проб для диагностики лекарственной аллергии не- рекомендуется. Установлено, что введение в кожу самых минимальных количеств лекарства, например, антибиотика, у чувствительных больных может вызвать очень быструю и тяжелую анафилактическую реакцию в. форме анафилактического шока, который может оказаться смертельным. В литературе имеются многочисленные описания анафилактического шока# после введения в кожу пенициллина или других антибиотиков.

Следует отметить, что диагностика лекарственной аллергии довольно- проста и очевидна. Достаточно собрать анамнез у больного, и непереносимость к лекарствам может быть выявлена. Описанные выше пробы с базо- филами или культурой лимфоцитов имеют значение больше для: изучепия аллергической альтерации клеток или их лимфобластической трансформации под влиянием лекарств, нежели для диагностики лекарственной аллергии в клинической практике.

Профилактика лекарственной аллергии представляет собой, с нашей точки зрения, скорее организационную задачу, чем проблему искусственного повышения устойчивости у чувствительных к лекарствам, людей путем, каких-либо специфических прививок.

Организация профилактической работы по предупреждению лекарст- веииной аллергии доляша заключаться прежде всего во включении в учетные документы (история болезни, учетные карточки и др.) всех амбулаторных и стационарных больных специальных отметок о наличии у пих лекарственной непереносимости, а также вообще аллергии любого вида,, так как лекарственная аллергия может возникнуть на фоне повышенной чувствительности к любому аллергену другого вида.. У детей,, страдающих наследственно-конституциональной предрасположенностью к аллергическим заболеваниям в форме экссудативного диатеза или других проявлений, аллергии, последние также обязательно должны заноситься во все видыз медицинской документации, которая будет их сопровождать в течение всей , жизни.

Не исключается возможность включения соответствующих отметок в. виде слова «аллергию) даже в паспорт человека с наследственгго-конститу-. циональной аллергией, как это применяется сейчас в некоторых странах и у нас в СССР по отношению к групповой принадлеяшости крови по системе АВО и резус-фактору (приказ Министерства здравоохранения СССР №32 от 10/1 1968 г.).

<< | >>
Источник: Адо А.Д.. Общая аллергология. Изд. 2-е, перераоотанное и дополненное. А. Д. АДО. М., «Медицина»,1978, с. 464 с ил.. 1978

Еще по теме ЛЕКАРСТВА КАК АЛЛЕРГЕНЫ:

  1. ВИРУСЫ КАК АЛЛЕРГЕНЫ
  2. Пища как лекарство
  3. Аллергия.
  4. ПОДБОР ЛЕКАРСТВ
  5. Глава II АЛЛЕРГЕНЫ
  6. ДИАГНОЗ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ АЛЛЕРГИИ
  7. Аллергия
  8. АЛЛЕРГИЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ
  9. Г л а в а IX АЛЛЕРГИЯ И НЕРВНАЯ СИСТЕМА
  10. Лекарства и их названия
  11. Лекарства и их названия
  12. АЛЛЕРГИЯ И ИММУНИТЕТ
  13. ЭОЗИНОФИЛЫ И АЛЛЕРГИЯ