<<
>>

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ КЛЕТОК

В упрощенном виде энергетическое состояние клеток (ткани) может быть охарактеризовано как отношение действующих масс АТФ-системы — АТФ/АДФ • Фн. По существу оно отражает текущий баланс между расходом энергии на поддержание жизнеспособности и функций клетки и продукцией АТФ в ходе субстрат- ного (гликолитического) и окислительного фосфорилирования. Последнее играет, разумеется, решающую роль и полностью зависит от сохранения нормальной функциональной структуры митохондрий (ионная проницаемость внешней и внутренней мембран, их заряд, упорядоченность расположения и работы ферментов дыхательной цепи и фосфорилирования АДФ и др.), поступления кислорода в количестве, превышающем порог использования митохондриями, от снабжения субстратами окисления и ряда других причин, весьма подробно рассматриваемых биохимиками (Ленинджер А., 1985).

Нарушения механизма продукции энергии в «шоковой клетке» неоднозначны, как и причины, их вызывающие. Несомненно, ведущую роль играет сложная по природе гипоксия в результате расстройств внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушений системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемии. Поэтому борьба с гипоксией на разных уровнях восстановления кислородного каскада с помощью инфузионной терапии, различных сердечно-сосудистых и антитромбо- тических средств остается главным путем ее профилактики и лечения. Вторая по важности причина нарушений биоэнергетики, в значительной мере вторичная к гипоксии — повреждение мембранных структур, в частности митохондрий, была рассмотрена выше.

Нарушение энергетического гомеостаза клетки и повреждение ее мембранных структур ставит перед фармакологами задачу разработки средств, защищающих клетку при шоке и нормализующих ее энергетический обмен. «Реанимация на клеточном уровне» при травмах и шоке — один из путей решения проблемы предупреждения необратимых состояний. С развитием этого направления связаны реализация новых идей и надежды на удовлетворительное решение проблемы фармакологической защиты организма при травмах и шоке. Разработка антигипоксантов, лекарственных средств, способных уменьшать или ликвидировать последствия кислородного голодания, может стать одним из таких перспективных подходов и сыграть ключевую роль в метаболической «реанимации клетки» при шоке.

В настоящем разделе целесообразно кратко рассмотреть фармакологические подходы к профилактике и лечению кислородной недостаточности на клеточном уровне. Улучшение энергетического статуса клетки может быть достигнуто либо за счет снижения затрат АТФ на выполнение специфической работы (например, большие дозы барбитуратов при ишемии мозга, бета-адренолити- ков или антагонистов кальция при ишемии миокарда), либо путем оптимизации использования дефицитного кислорода митохондриями и клеткой в целом и повышения продукции АТФ в ходе гликолиза, и наконец, за счет восполнения внутриклеточного фонда АТФ вводимыми извне высокоэнергетическими соединениями. Лекарственные средства, повышающие тем или иным путем энергетический потенциал клетки, можно разделить применительно к профилактике и терапии шока на четыре группы:

1) антигипоксанты гутиминовой группы (их объединяет общность защитных свойств, установленных или постулированных механизмов действия);

2) экзогенные высокоэнергетические соединения;

3) субстраты окисления, ферменты и коферменты дыхательной цепи;

4) препараты других фармакологических групп.

Антигипоксанты гутиминовой группы. Механизм противоги-

поксического действия препаратов этой группы поливалентен и на молекулярном уровне фактически не выяснен. В большом же числе экспериментальных и меньшем — клинических исследований доказательства довольно высокой эффективности препаратов носят феноменологический характер. В этой группе лучше других изучено защитное действие гутимина и амтизола при шоке, ишемии миокарда и мозга, почек, печени, при внутриутробной гипоксии плода. Гутимин и его аналоги снижают кислородный запрос тканей, причем это снижение легко обратимо и достигается в результате экономного использования кислорода, а не снижения функциональной активности органов.

При шоке, как известно, накопление продуктов гликолиза (в основном лактата) в сочетании с дефицитом субстратов окисления и повышением восстановленности пиридиннуклеотидов лимитируют интенсивность гликолиза, ингибируя активность лак- татдегидрогеназы. В этих условиях можно достичь перевода гликолиза на алактатный путь либо мобилизацией глюконеогенеза, либо переключением цикла Кребса на окисление пирувата вместо жирных кислот. Применение гутимина и его аналогов позволяет реализовать, в основном, первый фармакологический подход. Препараты этой группы повышают транспорт глюкозы в клетки в условиях гипоксии, активируют гликолиз в мозге, сердце, печени и тонкой кишке. В то же время они уменьшают накопление лактата в органах и глубину метаболического ацидоза. В условиях достаточного снабжения печени и почек кислородом препараты гутиминовой группы стимулируют глюконеогенез, ингибируют липолиз, индуцированный катехоламинами и АКТГ.

Гутимин и его аналоги стабилизируют биологические мембраны, поддерживая их электрический потенциал и осмотическую резистентность, уменьшают выход из клеток ряда ферментов (ЛДГ, КФК, трансфераз, фосфатаз, катепсина). Одним из наиболее существенных проявлений защитного действия антигипоксантов группы гутимина на мембранные структуры является сохранение структурной целостности и функциональной активности митохондрий при кислородном голодании. Гутимин препятствует нарушению кальцийтранспортной функции мембран митохондрий, способствуя тем самым поддержанию сопряжения и фосфорилирования.

Экзогенные высокоэнергетические соединения. С целью регуляции обменных процессов в клетке при шоке и ишемии предпринимались многочисленные попытки использовать парентеральное введение АТФ. Расчет на весомый энергетический вклад экзогенного АТФ в энергетику клетки малореален, так как при введении препарата в сосудистое русло он быстро гидролизуется. Включение АТФ в липосомы (Laham A. et al., 1987) позволило пролонгировать действие препарата и повысить его антигипокси- ческую активность.

Большое число исследований посвящено использованию комплекса АТФ-М5С12 при различных формах острого «энергетического крисиза» клетки: при геморрагическом шоке и тяжелых ожогах, сепсисе и перитоните, эндотоксиновом шоке и ишемических повреждениях печени (Chaudry I. Н., 1983). Убедительно доказано, что при шоке и ишемии различных органов (сердце, печень, почки) АТФ-MgC^ нормализует энергетический гомеостаз и функции клетки, корригируя нарушения ее метаболизма, стимулируя процессы синтеза эндогенного АТФ, однако сведения о ее клиническом применении отсутствуют. Механизм действия АТФ-М5С12 на уровне клетки не вполне ясен. Известно, что в цитоплазме, для которой характерно высокое содержание ионов Mg2+, АТФ и АДФ присутствуют главным образом в виде комплексов с магнием — MgA/I^2~ и MgAДФ~ (Ленинджер А., 1985).

Во многих ферментативных реакциях, в которых АТФ участвует в качестве донора фосфатной группы, активной формой АТФ является именно его комплекс с магнием — MgA/I^2~. Поэтому можно предположить, что экзогенный комплекс ATФ-MgCl2 способен достигать клетки.

Другой представитель высокоэнергетических фосфатов — фос- фокреатин (неотон) — с успехом используется в лечебных целях при ишемии миокарда («Creatin phosphate...», 1987). Защитное действие фосфокреатина при ишемии миокарда обусловлено аккумуляцией его миокардом, сохранением адениннуклеотидного пула и стабилизацией клеточных мембран. Полагают, что менее выраженное повреждение сарколеммы кардиомиоцитов и менее выраженный гидролиз адениннуклеотидов в ишемизированном миокарде после введения фосфокреатина связан, по-видимому, с ингибированием активности 5-нуклеотидазы и фосфатазы. Аналогичные эффекты при ишемии миокарда вызывает и фосфокреатин.

Субстраты окисления, ферменты и коферменты дыхательной цепи. Массивный выброс катехоламинов при шоке сопровождается снижением толерантности организма к глюкозе, которая обусловлена не только гликогенолизом, но также, особенно в начальной фазе шока, снижением содержания инсулина вследствие стимуляции альфа-рецепторов В-клеток поджелудочной железы. Поэтому фармакологическая регуляция метаболизма в клетке при шоке и ишемии должна предусматривать улучшение доставки глюкозы в клетку и включение ее в энергетический обмен. Как пример такого терапевтического подхода можно привести направленное воздействие на метаболизм миокарда «реполяризующего раствора» (глюкоза+инсулин+калий), переключающего метаболизм миокарда с окисления жирных кислот на энергетически более выгодную глюкозу. Такая комбинация с успехом используется для лечения шока при инфаркте миокарда и при сердечно-сосудистой недостаточности другой этиологии. Применение «реполяризующего раствора» при инфаркте миокарда стимулирует поглощение сердцем глюкозы, тормозит окисление НЭЖК, способствует приникновению калия в миокардиоциты, стимулирует окислительное фосфорилирование и синтез АТФ (Набори Г., 1970). Сходное действие в присутствии инсулина, но не глюкозы, оказывает и гутимин.

В анаэробных условиях, помимо гликолиза, синтез АТФ возможен при обращении реакций в дикарбоновой части цикла три- карбоновых кислот с образованием сукцината как конечного продукта. При этом в ходе восстановления фумарата в сукцинат, помимо АТФ, образуется окисленный НАД , однако ацидоз, накопление сукцината и дефицит гексоз лимитируют эту реакцию. Попытки использовать в клинике фосфорилированные гексозы типа эфира Кори (глюкозо-1-фосфат, фруктозо-1,6-дифосфат) оказались практически мало успешными.

Одной из причин субстратного голодания при шоке является возникновение своеобразного блока на пути вхождения пирувата в цикл трикарбоновых кислот. Поэтому одним из путей повышения энергетического потенциала клетки может служить использование субстратов цикла трикарбоновых кислот и, в первую очередь, сукцината и фумарата. Применение сукцината при различных формах кислородного голодания теоретически хорошо обосновано М. Н. Кондрашовой и соавт. (1973). При кислородном голодании клетка в основном использует янтарную кислоту, так как ее окисление не связано с НАД+. В этом заключается несомненное преимущество сукцината перед НАД-зависимыми субстратами (например, альфа-кетоглутаратом). Реакция окисления в клетке сукцината в фумарат представляет собой как бы «боковой вход» в дыхательную цепь и не зависит от конкуренции с другими субстратами за НАД+. Образование сукцината возможно и в цикле Робертсона, промежуточными метаболитами которого являются ГАМК, ГОМК и янтарный полуальдегид. Со стимуляцией образования сукцината связывают и противогипоксическое действие натрия оксибутирата. Включение в рецептуры противошоковых плазмозамещающих растворов сукцината и фумарата позволяет значительно повысить их гемодинамические эффекты и лечебное действие при геморрагическом и ожоговом шоке (Левин Г. С., 1980; Кочетыгов Н. И., 1984).

Нарушение при шоке транспорта электронов по дыхательной цепи настоятельно диктует необходимость применения средств, избирательно воздействующих на окислительно-восстановительные процессы в клетке (Shapiro Н. М., 1972). Можно полагать, что применение антигипоксантов с электронакцепторными свойствами типа естественного переносчика электронов цитохрома С или синтетических переносчиков, позволит в какой-то мере компенсировать недостаток конечного акцептора электронов — кислорода и частично восстановить окислительное фосфорилирование. При этом преследуются определенные цели: «снятие» электронов с промежуточных звеньев дыхательной цепи и окисление пиридиннуклеотидов в цитозоле; предупреждение накопления высоких концентраций лактата и ингибирование гликолиза, создание условий для дополнительного, помимо гликолиза, реакций субстратного фосфорилирования, поставляющих АТФ.

Препараты, способные формировать искусственные редокс-си- стемы, должны удовлетворять следующим требованиям: 1) иметь оптимальный редокс-потенциал; 2) обладать конформационной доступностью для взаимодействия с дыхательными ферментами; 3) иметь способность осуществлять как одно-, так и двухэлектронный перенос. Такие свойства имеются у некоторых орто-бен- зохинонов и 1,4-нафтохинонов.

Так, представитель орто-бензохинонов анило-метил-орто-бен- зохинон способен взаимодействовать как с митохондриальным фондом пиридиннуклеотидов, так и с экзогенными НАД+ и НАД.Н (Титовец Э. П., Лунец Е. Ф., 1973). У этого препарата установлено наличие способности переносить электроны с коэнзима Q или метадионредуктазы не только на цитохром С, но и непосредственно на кислород. Способность бензохинонов осуществлять внемито- хондриальное окисление НАД.Н, образующегося в ходе гликолиза, предупреждает накопление высоких концентраций лактата и торможение им гликолиза. Положительными характеристиками искусственных переносчиков электронов служат их возможности тормозить продукцию лактата, которые более выражены, нем у препаратов гутиминовой группы, и повышать pH клетки. Наряду с этим, производные ортобензохинонов способны осуществлять функциональные связи между комплексами дыхательной цепи, включая пункты сопряжения, выполняя при этом «челночные функции», аналогично убихинону.

Убихинон или кофермент Q представляет собой жирорастворимый хинон, структурно связанный с внутренней мембраной митохондрий, выполняющий в клетке коллекторную функцию, собирая восстановленные эквиваленты не только от НАД.Н-де- гидрогеназы, но и от ряда других флавинзависимых дегидрогеназ. Применение эндогенного убихинона в эксперименте при острой ишемии миокарда (Wang Yong-Li et al., 1986) уменьшало размеры инфарктной зоны миокарда, снижало содержание лактата в крови и активности сывороточных креатинкиназы и лак- ттдегидрогеназы. Убихинон «смягчал» истощение в ишемической зоне миокарда запасов КФК и ЛДГ и содержание фосфокре- атина в миокарде. Положительный эффект убихинона отмечен и при ишемии печени (Sumimoto К. et al., 1987).

Препараты других фармакологических групп. К этой группе препаратов следует отнести натрия оусибутират и пирацетам.

Натрия оксибутират (гамма-оксимасляная кислота, ГОМК) обладает выраженной противогипоксической активностью и повышает устойчивость организма, в том числе тканей мозга, сердца и сетчатки глаза к кислородному голоданию, и оказывает противошоковый эффект при тяжелых травмах и кровопотере. Спектр ее влияний на метаболизм клетки весьма обширен (Хватова Е. М., Мартынов Н. В., 1977).

Регуляторное влияние ГОМК на клеточный метаболизм осуществляется путем активирования контролируемого дыхания митохондрий и повышения скорости фосфорилирования. При этом препарат способен активировать цитохромоксидазу, защищать внемитохондриальный фонд АТФ от гидролиза АТФ-азой, тормозить накопление в тканях лактата. Механизм противогипокси- ческого эффекта ГОМК не ограничивается стимуляцией окислительного обмена. ГОМК и продукт ее восстановления — янтарный полуальдегид — предотвращают развитие характерных для гипоксии нарушений азотистого обмена, предупреждая накопление в тканях мозга и сердца аммиака, аланина и повышая концентрацию глутамата (Островская Р. У. и др., 1986).

Пирацетам (ноотропил) представляет собой циклическую форму ГАМК, однако его фармакологические свойства не связаны с воздействием на ГАМК-рецепторы. Препарат стимулирует окислительно-восстановительные процессы в мозге и повышает его резистентность к гипоксии. Основные фармакологические свойства пирацетама приведены в разделе 15.1.3. Опыт применения препарата в эксперименте и клинике при ишемии головного мозга свидетельствует (Дарбинян Т. М. и др., 1980), что наилучший эффект наблюдается при раннем его применении в сочетании с ингибиторами протеаз (трасилолом или годоксом).

<< | >>
Источник: Мазуркевич Г. С., Багненко С. Ф.. Шок:Теория, клиника, организация противошоковой помощи/— СПб.: Политехника2004. 2004

Еще по теме ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ КЛЕТОК:

  1. КУЛЬТУРА ТКАНЕЙ и клеток ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ — новый источник получения лекарственного растительного сырья
  2. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная система обеспечения качества лекарственных средств
  3. СРЕДСТВА КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ЭЛЕКТРОЛИТНОГО И ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА СЕРДЦА
  4. fi.3.3.4. СИСТЕМЫ, ВЫВОДЯЩИЕ ИЗ КЛЕТОК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
  5. Ричард Гордон, Крис Даффилд, Вики Викхорст. Энергетическая медицина. Метод квантового прикосновения 2.0. Новый взгляд на энергетические возможности человека. «София», Москва.2018, 2018
  6. 13.Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диуретики (мочегонные средства)
  7. 11.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства
  8. 12.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
  9. Вещества, повышающие уровень циклического гуанозин-3,5-монофосфата (цГМФ)
  10. Классификация лекарственных средств
  11. Лекарственные средства
  12. Лекарственные средства {/-элементов I группы
  13. АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  14. Критерии качества лекарственных средств
  15. Глава 3 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА s-ЭЛЕМЕНТОВ
  16. Глава 4 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА р-ЭЛЕМЕНТОВ
  17. Глава 6 РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА