<<
>>

МЕХАНИЗМЫ ДЕТОКСИКАЦИИ

Действие токсинов на организм зависит в конечном счете от их повреждающего эффекта и выраженности детоксикационных механизмов. В современных работах, посвященных проблеме травматического шока, показано, что сразу после травмы в крови пострадавших появляются циркулирующие иммунные комплексы (Врублевский О.

П. и др., 1988). Этот факт подтверждает наличие антигенной инвазии при шокогенной травме и свидетельствует о том, что встреча антигена с антителом происходит достаточно быстро после травмы. Иммунная защита от высокомолекулярного токсина — антигена заключается в выработке антител — иммуноглобулинов, обладающих способностью связываться с антигеном токсина и образовывать нетоксичный комплекс. Таким образом, и в этом случае речь идет о своеобразной реакции конъюгации. Однако ее удивительная особенность состоит в том, что в организме в ответ на появление антигена начинает синтезироваться только тот клон иммуноглобулинов, который полностью идентичен антигену и может обеспечивать его селективное свя^ зывание. Синтез этого иммуноглобулина происходит в В-лимфоцитах при участии макрофагов и популяций Т-лимфоцитов.

Дальнейшая судьба иммунного комплекса заключается в том, что он постепенно лизируется с помощью системы комплемента, состоящей из каскада протеолитических ферментов. Образующиеся продукты распада могут быть токсичными, и это сразу же проявляется в виде интоксикации, если иммунные процессы идут слишком быстро. Реакция связывания антигена с образованием иммунных комплексов и последующее их расщепление системой комплемента может происходить на мембранной поверхности многих клеток, причем функция распознавания, как показали исследования последних лет, принадлежит не только лимфоидным клеткам, но и многим другим, выделяющим белки, которые обладают свойствами иммуноглобулинов. К таким клеткам относятся гепатоциты, дендритные клетки селезенки, эритроциты, фибробласты и т.

д. (Кульберг А. Я., 1986).

Гликопротеид — фибронектин имеет ветвистое строение, и это < >'юспечивает возможность его прикрепления к антигену (Rogers F. В. і■ L al., 1986). Образовавшаяся структура способствует более быстрому прикреплению антигена к фагоцитирующему лейкоциту п его обезвреживанию. Такая функция фибронектина и некоторых других похожих белков называется опсонирующей, а сами челки носят название опсонинов. Установлена зависимость между снижением уровня фибронектина крови при травме и частотой развития осложнений в постшоковом периоде (Everet М. М. et al., 1986; O’Connel М. F. et al., 1984; Rogers F. B. et al., 1986).

Нужно заметить, что иммунный механизм детоксикации является относительно поздним эволюционным приобретением, свойственным только позвоночным. Его способность «подстраиваться» для борьбы с чужеродным агентом, проникшим в организм, делает иммунную защиту универсальным оружием практически против всех возможных соединений с большой молекулярной массой. Большинство систем, специализированных на переработке белковых веществ с меньшей молекулярной массой, называются конъюгатными, они локализованы в печени, хотя в той или иной степени представлены и в остальных органах.

Обезвреживание токсинов состоит из ряда этапов. На первом ітапе обработки токсины подвергаются действию оксидазных ферментов, в результате чего приобретают реактивные группы ОН-, СООН-, SH- или Н- , которые делают их «удобными» для дальнейшего связывания. Выполняющие эту биотрансформацию ферменты относятся к группе оксидаз со смещенными функциями, и среди них главную роль играет гемосодержащий ферментный белок цитохром Р-450. Он синтезируется гепатоцитами в рибосомах шероховатых мембран эндоплазматического ретикулума. Биотрансформация токсина идет поэтапно с образованием вначале субстрат-ферментного комплекса АН • Fe3+, состоящего из токсической субстанции (АН) и цитохрома Р-450 (Fe3+) в окис- денной форме. Затем комплекс АН ■ Fe3+ восстанавливается одним электроном до АН • Fe2+ и присоединяет кислород, образуя тройной комплекс АН • Fe2+, состоящий из субстрата, фермента и кислорода.

Дальнейшее восстановление тройного комплекса вторым электроном приводит к образованию двух неустойчивых соединений с восстановленной и окисленной формой цитохрома Г-450: АН • Fe2 + 02- = АН • Fe3 + 02-, которые распадаются на гидроксилированный токсин, воду и исходную окисленную форму Р-450, который вновь оказывается способным к реакции Перечисленные варианты реакций конъюгации обеспечивают обезвреживание и выведение из организма большинства соединений с токсическим действием.

Наиболее универсальной считается конъюгация с глюкуроно- вой кислотой, входящей в виде повторяющегося мономера в состав гиалуроновой кислоты. Последняя является важным компонентом соединительной ткани и поэтому присутствует во всех органах. Естественно, что то же относится и к глукуроновой кислоте. Потенциал этой реакции конъюгации определяется катаболизмом глюкозы по вторичному пути, результатом которого является образование глюкуроновой кислоты.

По сравнению с гликолизом или циклом лимонной кислоты масса глюкозы, используемой для вторичного пути, небольшая, однако продукт этого пути, глюкуроновая кислота, — жизненно необходимое средство детоксикации. Типичными участниками для детоксикации с глюкуроновой кислотой являются фенолы и их производные, образующие связь с первым углеродным атомом. Это приводит к синтезированию безвредных для организма фе- нолглюкозидуранидов, выделяющихся наружу. Глюкуронидная конъюгация актуальна для экзо- и эндотоксинов, имеющих свойства липотропных веществ.

Менее эффективной является сульфатная конъюгация, которая считается более древней в эволюционном плане. Она обеспечивается З-фосфоаденозином-5-фосфодисульфатом, образующимся в результате взаимодействия АТФ и сульфата. Сульфатная конъюгация токсинов иногда рассматривается как дублирующая по отношению к другим способам конъюгации и включается при их истощении. Недостаточная эффективность сульфатной конъюгации состоит также в том, что в процессе связывания токсинов могут образовываться вещества, сохраняющие токсические свойства. Сульфатное связывание происходит в печени, почках, кишечнике и головном мозге.

Три следующие вида реакции конъюгации с глутатионом, глютамином и аминокислотами имеют в основе общий механизм использования реакционноактивных групп.

Более других изучена схема конъюгации с глутатионом. Этот трипептид, состоящий из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина, участвует в реакции конъюгации более 40 различных соединений экзо- и эндогенного происхождения. Реакция протекает в три или четыре этапа с последовательным отщеплением от образовавшегося конъюгата глутаминовой кислоты и глицина. Остающийся комплекс, состоящий из ксенобиотика и цистеина, может уже в таком виде выводиться из организма. Однако чаще происходит четвертый этап, на котором цистеин ацетилируется но аминогруппе и образуется меркаптуровая кислота, которая выводится с желчью. Глутатион является компонентом еще одной важной реакции, приводящей к нейтрализации перекисей, образующихся эндогенно и представляющих собой дополнительный источник интоксикации. Реакция идет по схеме: глутатион—пероксидаза

2ГлуН + Н202 2Глу + 2Н20 (восстановленный (окисленный глутатион) глутатион)

и катаболизируется ферментом глутатион-пероксидазой, интересной особенностью которой является то, что она содержит селен в активном центре.

В процессе конъюгации аминокислотами у человека чаще других участвует глицин, глутамин и таурин, хотя возможно включение и других аминокислот. Два последних из рассматриваемых видов реакции конъюгации связаны с переносом на ксенобиотик одного из радикалов: метила или ацетила. Реакции соответственно катализируются метил- или ацетилтрансферазами, содержащимися в печени, легких, селезенке, надпочечниках и некоторых других органах.

В качестве примера можно привести реакцию конъюгации аммиака, образующегося в повышенных количествах при травме как конечный продукт распада белка. В головном мозге это крайне токсичное соединение, которое может быть причиной комы в случае избыточного образования, связывается глутаматом и превращается в нетоксичный глутамин, который транспортируется в печень и там превращается в другое нетоксичное соединение — мочевину. В мышцах избыток аммиака связывается с кетоглута- ратом и в виде аланина тоже переносится в печень с последующим образованием мочевины, которая выводится с мочой. Таким образом, уровень мочевины крови свидетельствует, с одной стороны, об интенсивности белкового катаболизма, а с другой — о фильтрационной способности почек.

Как уже отмечалось, в процессе биотрансформации ксенобиотиков происходит образование высокотоксичного радикала (Ог)-

Установлено, что до 80 % от общего количества супероксидных анионов при участии фермента супероксиддисмутазы (СОД) переходит в перекись водорода (Н202), токсичность которой значительно меньше, чем супероксидного аниона (02~) (Kappus Н., Siesh Н., 1981). Оставшиеся 20 % супероксидных анионов включаются в некоторые физиологические процессы, в частности, взаимодействуют с полиненасыщенными жирными кислотами, образуя липидные перекиси, которые активны в процессах сокращения мышц, регулируют проницаемость биологических мембран и т. д. Однако в случае избыточности Н202 и липидные перекиси могут быть вредными, создавая угрозу токсического поражения организма активными формами кислорода. Для поддержания гомеостаза включается мощный ряд молекулярных механизмов и, в первую очередь, фермент СОД, который лимитирует скорость цикла превращения 02~ в активные формы кислорода. При сниженном уровне СОД происходит спонтанная дисму- тация 02 с образованием синглетного кислорода и Н202, при взаимодействии с которой 02 вызывает образование еще более активных гидроксильных радикалов:

202' + 2Н+-> 02' + Н202;

02” + Н202 -» 02 + 2 ОН + ОН.

СОД катализирует как прямую, так и обратную реакции и является чрезвычайно активным ферментом, причем величина активности запрограммирована генетически (Bannister J. et al., 1982). Оставшаяся часть Н202 участвует в реакциях метаболизма в цитозоле и в митохондриях. Каталаза является второй линией антиперекисной защиты организма. Она содержится в печени, почках, мышцах, головном мозге, селезенке, костном мозге, легких, эритроцитах. Этот фермент разлагает перекись водорода до воды и кислорода.

Ферментные защитные системы «гасят» свободные радикалы с помощью протонов (Но). Поддержание гомеостаза при действии активных форм кислорода включает в себя и неферментные биохимические системы. К ним относятся эндогенные антиоксиданты — жирорастворимые витамины группы А (Р- каротиноиды), Е (а-токоферол).

Некоторую роль в антирадикальной защите играют эндогенные метаболиты—-аминокислоты (цистеин, метионин, гистидин, аргинин), мочевина, холин, восстановленный глутатион, стери- ны, ненасыщенные жирные кислоты (Воскресенский Р. Н. и др., 1982; Голиков С. Н. и др., 1986).

Ферментные и неферментные системы антиоксидантной защиты в организме взаимосвязаны и согласованы. При многих патологических процессах, в том числе при шокогенной травме, происходит «перегрузка» молекулярных механизмов, ответственных за поддержание гомеостаза, что влечет усиление интоксикации с необратимыми последствиями.

<< | >>
Источник: Мазуркевич Г. С., Багненко С. Ф.. Шок:Теория, клиника, организация противошоковой помощи/— СПб.: Политехника2004. 2004

Еще по теме МЕХАНИЗМЫ ДЕТОКСИКАЦИИ:

  1. Методы экстракорпоральной детоксикации
  2. Активная экстракорпоральная детоксикация
  3. Осложнения методов искусственной физико-химической детоксикации
  4. Детоксикация с использованием ингибиторов
  5. Механизмы сердечных тахиаритмий
  6. Механизмы
  7. Механизм действия
  8. Механизмы адгезии
  9. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  10. Механизм развития ДН
  11. Механизмы разрешения конфликтов