<<
>>

МУТАЦИИ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ

Как уже упоминалось (см. главу 1), мутациями называют любые изменения (альтерации) в последовательностях ДНК. Мутации могут быть функционально молчащими («нейтральными»), если они не затрагивают структуру самого гена, его регуляторных последовательностей или приводят к таким заменам нуклеотидов, при которых в конечном полипептиде сохраняется та же аминокислота.

Последнее может быть результатом «вырожденности» генетического кода: каждая аминокислота кодируется несколькими разными триплетами, поэтому замена одного из трех нуклеотидов в кодоне не всегда ведет к замене аминокислоты в белке [86].

Наиболее частым вариантом спонтанных мутаций являются однонуклеотидные замены — SNP (см. главу 1), которые встречаются в ДНК примерно каждые 200-300 пар оснований. Точную локализацию определенного SNP на геномной карте можно установить путем амплификации фрагмента ДНК, содержащего сайт SNP, при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующей обработкой амплификата специальными рестрикционными ферментами — эндонуклеазами.

Последние представляют собой ферменты бактериального происхождения, специфические узнающие короткие фрагменты ДНК (4-8 п. о.). В зависимости от наличия или отсутствия нужного SNP выбранная эндонуклеаза будет или не будет разрезать ДНК в месте локализации SNP, что можно определить на электрофореграмме [87].

Важно, однако, напомнить, что разница между мутациями и генетическим полиморфизмом (ГП) весьма относительна (см. главу 1). «Различия между мутациями и ГП скорее количественные, чем качественные», — утверждает известный авторитет в области популяционной генетики профессор Стэнфордского университета (США) Л. Кавалли- Сфорца (L. L. Cavalli-Sforza). Разница в том, что, в отличие от мутаций, ГП обычно встречается чаще и может присутствовать у значительной части популяции — более 1 %.

Нередко, однако, даже мутации, практически полностью выключающие отдельные гены, то есть блокирующие их экспрессию, в популяции встречаются чаще, чем у 1 % населения. Так, известно, что почти половина населения белой расы не имеет одного из ферментов детоксикации ксенобиотиков — глюта- тион^-трансферазы вследствие наличия протяженной делеции в гене GSTM1 (см. главу 5). Эта мутация, равно как и мутация второго гена фазы 2 детоксикации GSTT1 (популяционная частота «нулевых» генотипов 0/0 составляет около 20 0%), рассматривается как ГП, отчасти в связи с тем, что они непосредственно не вызывают каких-либо наследственных заболеваний, хотя и ассоциированы со многими мультифакторными болезнями (см. главу 5).

Мутации, вызывающие наиболее распространенные наследственные заболевания, встречаются сравнительно редко. Их частота обычно не превышает 1 % [786]. Например, популяционные частоты мутаций, ответственных за такие генные болезни, как гемофилия А, миодистрофия Дюшенна или фенилкетонурия, значительно ниже 1 на 2-5 тысяч индивидов. Вместе с тем 10-20 % представителей белой расы Западной Европы и около 2 % жителей России являются гетерозиготными носителями мутаций гена муковисцидоза (CFTR) и, прежде всего, мутации delF508. На долю этой одной мутации приходится почти 60-70 % всех мутаций гена CFTR у больных муковсицидозом в Западной Европе [464] и 45-50 % — в России [104]. Популяционная частота гетерозиготных носителей мутации delF508 составляет около 2-5 %, что формально позволяет отнести эту тяжелую мутацию к числу ГП. Аналогично обстоит дело и со многими другими эндемичными мутациями, например, с мутациями глобиновых генов у больных серповидно-клеточной анемией [80].

Другое, еще менее очевидное отличие мутаций от ГП относится к их влиянию на функции гена. Обычно ГП не нарушают экспрессии генов, но приводят к появлению белков с несколько измененными физико-химическими свойствами. Примером тому могут быть изоферменты, известные в настоящее время для многих белков [121].

Напротив, мутации, как правило, выключают работу гена, ведут к значительному снижению синтеза его белкового продукта («минус эффект») или к его избытку («плюс эффект»), или к появлению аномального белка, следствием чего являются те или иные моногенные болезни [58]. В отличие от ГП, фенотипический эффект большинства известных мутаций проявляется достаточно четко в виде той или иной наследственной болезни.

Важно отметить, что, по крайней мере, некоторые ГП, особенно расположенные в экзонах или в регуляторных последовательностях (промоторы, энхансеры и пр.) [191], отнюдь не являются функционально нейтральными и могут неблагоприятно сказываться на функциях белковых продуктов соответствующих полиморфных вариантов гена. В типичном случае внутригенные SNP могут приводить к изменению генетического кода и, как следствие этого, к замене в полипептидной цепочке одной аминокислоты. Как правило, новый белковый продукт такого гена выполняет свои функции хуже исходной формы (аллеля «дикого типа»), что на фоне меняющихся внешних условий может способствовать развитию различных заболеваний.

Таким образом, генетический полиморфизм и мутации суть явления одного порядка. Грань между этими понятиями весьма условная, как зачастую условно разделение понятия нормы и патологии [369].

<< | >>
Источник: Баранов В.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме МУТАЦИИ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ:

  1. Активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов у больных раком легкого в зависимости от полиморфизма гена GSTM1
  2. Особенности уровней активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в зависимости от полиморфизма гена р53 у больных раком легкого
  3. ill. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
  4. Генетическая детерминированность основных психофизиологических характеристик
  5. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ UGT
  6. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
  7. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ CYP450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ ОКИСЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
  8. НЕСКОЛЬКО СЛОВ О ГЕНЕТИЧЕСКИХ РАЗЛИЧИЯХ
  9. Молекулярные и генетические характеристики
  10. Баранов В.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил., 2009
  11. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ CYP450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ ЭНДОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  12. Генетическая детерминированность основных двигательных качеств
  13. БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил., 2009
  14. Глава 10. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И МНОЖЕСТВЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В НЕОНАТОЛОГИИ
  15. Медико-биологические и педагогические принципы отбора в отдельные виды спорта. Генетическая детерминированность основных морфологических показателей
  16. Этиология