<<
>>

НЕКОТОРЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ОБМЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КАК ПОКАЗАТЕЛИ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

Аллергические процессы в клинике и эксперименте сопровождаются разнообразными функциональными и обменными нарушениями, причем целый ряд этих нарушений свидетельствует о наличии различной выраженности кортикостероидной, в первую очередь глюкокортикоидной недостаточности. Эти нарушения похожи на те изменения, которые наблюдаются у больных аддисоновой болезнью или у адреиал- эктомироваиных животных. Так, у больных с клиническими проявлениями аллергических заболеваний часто отмечается слабость и утомляемость, что дало основание выделить этот признак под названием «аллергическая токсемия».

Обычными являются гипотония, предрасположение к головокружениям, вазомоторная лабильность, истощение. Все эти симптомы связываются в той или иной степени с недостаточностью коры надпочечников (Eriksson-Lilir et al., 1949). Отмечаются гипогликемия, повышение чувствительности к инсулину, повышение толерантности к глюкозе и снижение чувствительности к адреналину (Eriksson-Lihr et al., 1949, и др.). С различной частотой встречаются снижение уровня альбуминов и увеличение содержания глобулинов в плазме крови (П. Н. Юрепев и др., 1967; Т. С. Соколова, 1968; Tuft, 1956), эозииофилия и лимфоцитоз (Н. И. Рошаль, 1964; И. П. Лернер, 1967; Т. С. Соколова, 1968; Voorhorst, 1961), увеличение в плазме иоиов калия и снижение ионов натрия (И. И. Балашов и Т. В. Матковская, 1964; Р. И. Титова, 1967; Г. Н. Со- ломахина, 1975; Vaccarezza, 1960). При аллергических процессах снижена толерантность к гистамину, что выражается в снижении гистаминопекси- ческих свойств сыворотки крови (Л. М. Ишимова, 10. П. Бородин, 1962; Т. С. Соколова, 1968), выявляются микроциркуляторные нарушения в виде расширения капилляров, увеличение их проницаемости, повышенная способность тканей отвечать развитием воспалительных процессов.

Наличие глюкокортикоидной недостаточности, конечно, не означает, что именно она является этиологическим фактором аллергических процессов. Причиной является аллерген. Но, как в каждом случае, причинный фактор действует во взаимосвязи с многочисленными условиями, которые могут либо способствовать действию аллергена и развитию аллергического процесса, либо, наоборот, тормозить это действие и ограничивать развитие аллергических реакций вплоть до полного прекращения их. Глюкокортикоидная недостаточность с этой точки зрения является тем условием или фоном, который способствует развитию изменений практически на любой стадии аллергического процесса.

В связи с выявлением при аллергии глюкокортикоидной недостаточности естественно возникает вопрос: почему она возникает и каковы механизмы ее развития?

Первое, что было предпринято для того, чтобы ответить на поставленный вопрос, — это продукция кортикостероидов надпочечными железами при аллергических заболеваниях. Состояние коры надпочечников при аллергии интересовало многих исследователей, и количество работ, выполненных в этом плане, огромно. Результаты этих работ сводятся к тому, что в острой стадии есть и усиление, и угнетение функции коры надпочечников, а в периоде ремиссии их функция либо в пределах нормы, либо слегка снижена. Однако не совсем ясным остается вопрос о зпачепии изменений функции коры надпочечников и причинах различий в их реакции. Исследования, проведенные в нашей лаборатории (В. И. Пыцкий,

1967) , подтвердили, что при аллергических процессах могут встречаться случаи и усиления и угнетения функции коры надпочечников.

Реакция гипофизарно-надпочечниковой системы при острых аллергических процессах является по своему значению такой же, как и при других стрессовых состояниях. Она активируется аллергической альтерацией тканей, т. е. реакция гипофизарно-надпочечниковой системы неспецифична, вторична и является реакцией на остро развивающееся повреждение. Установлено также, что в некоторых случаях аллергических реакций стимуляция надпочечников отсутствует (В. И. Пыцкий, 1964; В. И. Пыцкий, И. Н. Кованова, 1968).

Получеппые результаты в общем совпадают с известными из литературы данными. Однако если механизм усиления функции надпочечников как стрессовой реакции понятен, то механизм их угнетения оставался неизвестным. Его связывали то с нарушением регуляторных влияний, то с морфологическими изменениями . в коре надпочечников (А. И. Струков, Л. И. Аруин, 1967; Е. В. Строганова, 1960), то с неизвестно почему возникшим снижением их чувствительности (Hill, Dempsey, 1961; Kelley, 1961).

Между тем из работ А. Д. Адо (1952), Smith, (1964) и других авторов известно, что попадающий в организм аллерген может оказывать влияние непосредственно на обмен веществ в тканях. В связи с этим возник вопрос о возможности непосредственного действия аллергенов на стероидо- геиез в коре надпочечников. Для выяснения такой возможности В. И. Пыцкий и В. А. Томилец провели специальное исследование. Конструкция опыта включала длительную перфузию in situ надпочечников иптактных и сенсибилизированных собак раствором Тироде с декстраном. Оттекающий от надпочечников перфузат собирали порциями каждые 3 мин. В каждой порции определяли содержание кортизола и кортикостерона по разработанной В. И. Пыцким (1963) модификации реакции Портера — Силь- бера. По ходу перфузии вводили в ток перфузата в различных дозах аллергены: экстракт пыльцы амброзии, яичный кристаллический альбумин или лошадиную сыворотку. В основной части работы в ток перфузата интактным собакам вводили указанные аллергены. Были оттитрованы такие дозы аллергенов, которые не вызывали изменений стероидогеиеза в надпочечниках интактных собак или даже стимулировали образование кортикостероидов. Стимулирующим влиянием обладали большие дозы лошадиной сыворотки и экстракта пыльцы амброзии. Затем те же аллергены в дозах, намного ниже пороговых, вводили в надпочечники сенсибилизированных собак. Оказалось, что в подавляющем числе случаев эти аллергены значительно угнетали образование кортизола и повышали секрецию кортикостерона при неизменном общем их количестве, или только угие-

тали секрецию кортизола. Эта реакция специфична, так как возникала только па введение того аллергена, каким была проведена сенсибилизация. Подобные результаты получили И. А. Ходакова и 10. Л. Гулый (1975) в такой же конструкции опыта, но в условиях стимуляции надпочечных желез АКТГ.

На основании полученных результатов В. И. Пыцкий (1976) делает заключение, что при острых аллергических процессах па функцию коры надпочечников оказываются одновременно и стимулирующее и угпетаю-

Рис. 75. Влияние аллергической альтерации та фушкцию системы гипофиз — іііадпочечішки (схема).

щее влияния. Стимуляция возникает в связи со стрессовой ситуацией как таковой, а угнетение — в связи с действием экзо- или эндоаллергенов непосредственно па ткань железы, и конечный результат этих влияний зависит от их соотношения, что, как правило, и наблюдается в клинике в виде усиления и угнетения функции (рис.

75).

Непостоянство изменений и случаи нормальной функции коры надпочечников при наличии клинических признаков глюкокортикоидной недостаточности заставили искать механизмы глюкокортикоидной недостаточности п вне гипофизарно-надпочечниковой системы. В. И. Пыцкий (1968) сформулировал гипотезу «виенадпочечниковой глюкокортикоидной недостаточности» и исследовал некоторые механизмы ее развития при аллергических процессах.

Одним из таких механизмов является увеличение связывания кортизола белками (транскортином) плазмы крови. Известно, что в крови часть гормона связана белками, поэтому она неактивна. Активен только свободный, несвязанный гормон. Поэтому увеличение связывания кортизола белками при неизменной общей его концентрации должно повести к недостаточности данного гормона. В ряде случаев при аллергических заболеваниях было выявлено увеличение связывающей способности транс- кортипа. Так, И. А. Юдаев с соав. (1965) отметили увеличение способности белков плазмы крови связывать кортизол при ревматоидном артрите, особенно у больных с высокой ж средней активностью процесса, при нормальной концентрации в плазме крови 17-ОКС. В нашей лаборатории В. И. Пыцкий и Н. Н. Кованова (1968) при обследовании детей с иифек-

23 Общая аллергология

ционно-аллергической формой бронхиальной астмы выявили во время приступа такие случаи, когда связывание кортизола транскортином плазмы значительно увеличилось, а общая концентрация кортизола не выходила за пределы нормальных колебаний. Следовательно, свободная физиологически активная фракция кортизола уменьшалась, что и явилось- источником вненадночечниковой глюкокортикоидной недостаточности.

Эти результаты подтверждены Н. В. Ванюковым с соавт. (1974) при определении концентрации белковосвязанных и свободных 11-ОКС у детей с бронхиальной астмой. Подобный тип глюкокортикоидной недостаточности обнаружен (П. К. Булатов и др., 1973) также у взрослых больных бронхиальной астмой средней тяжести. Во время приступов было- выявлено увеличение связанной формы кортизола и снижение свободной его формы при отсутствии изменений в суммарной концентрации. Очевидно, у взрослых больных увеличение связывающей способности трапскор- тина не всегда выявляется. Так, например, В. В. Меньшиков с соавт.. (1975) у больных с легкой и средней тяжестью течения бронхиальной астмы не обнаружили этого увеличения, а группа больных с тяжелым течением оказалась недостаточной (всего 2 человека), чтобы сделать заключение.

Другой источник вненадночечниковой глюкокортикоидной недостаточности может возникать на клеточном уровне, в связи со сложностью механизма действия глюкокортикоидов на уровне клеток-мишеней.

По современным представлениям, все гормоны по механизму их действия па клетки-мишени можно разделить на две группы. Одна группа гормонов в клетку не проникает, а управляет различными обменными процессами в клетке с ее поверхности, как бы на расстоянии (гормоны «дистантного» действия). Сюда входят белковые и пептидные гормопы, катехоламины, а также ряд биогенных аминов.

Гормоны другой группы проникают в клетку, где оказывают свое действие. Их можно обозначить как гормоны «непосредственного» действия. Сюда входят андрогены, эстрогены, прогестины и кортикостероиды. Главным в действии стероидных гормонов является активация того или иного гена, что сопровождается усилением образования соответствующего фермента. Однако ряд действий осуществляется другими путями, не связанными с влиянием на активность генов (Т. И. Протасова, 1975; Golohrtor, и др., 1973).

В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно выделить три звена (Hechter, 1971). Первое звено — связывание поступающего в клетку гормона с белком, находящимся в цитоплазме и выполняющим роль специфического рецептора для данного гормона, второе — модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта модификация дает возможность осуществления третьего звена. Третье звено — проникновение стероида в комплексе в ядро клетки и избирательное соединение со специфическим участком хроматина.

Механизм действия глюкокортикоидов укладывается в эту общую схему (рис. 76). Гормон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными белками цитоплазмы. Очевидпо, связывается иеметаболизированиый гормон (Минск, Wira, 1971), так как из стероидно-белкового комплекса удается выделить глюкокортикоид как таковой (Beato et al., 1971). Об этом же свидетельствует и тот факт, что метаболиты кортизола не вызывают эффектов кортизола и конкурентно не угнетают его действия.

В зависимости от вида клеток количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 на одну клетку (Munck, Wira, 1971; Rosenau et al., 1972).

Сравнение различных тканей одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида различно в разных тканях.

После связывания гормон быстро передается в ядро. Пока не совсезй яспо, проникает ли глюкокортикоид в ядро вместе со своим рецепторным белком или передается специальному ядерному рецептору. Есть данные, что глюкокортикоид может оказывать свое действие в ядре после передачи его туда специфическим рецептором цитоплазмы и без такого рецептора нужно значительно увеличивать концентрацию глюкокортикоида,

чтобы получить тот же эффект (Beato et al., 1971). В ядре комплекс глюкокортикоид + белок активирует работу оперона, т. е. группы структурных генов и тесно связанных с ними контролирующих генов. В результате усиливается процесс транскрипции (списывание генетического кода) со структурных генов. Это приводит к усилению образования информационной РНК (и-РИК) и как следствие — к усилению синтеза соответствующего белка. Это один механизм действия глюкокортикоидов. Существуют и другие механизмы действия этих гормонов, которые изучены меньше и объединяются под названием посттранскрипционных. Сюда входят все звенья, начиная со стабилизации и транспорта образовавшихся и-РНК и до окончания синтеза белка. Во многих точках этого многозвеньевого процесса глюкокортикоиды оказывают свое влияние. Кроме влияний, стимулирующих активность ферментов в клетках, глюкокортикоиды оказывают и ряд угнетающих действий. Так, например, тормозится поглощение глюкозы в ряде тканей, угнетается включение предшественников в ДИК и РНК в лимфоцитах и тимоцитах, снижается транспорт аминокислот в мышце.

Одним из важных механизмов в действии глюкокортикоидов является так называемое пермиссивное действие. Оно означает, что некоторые метаболические эффекты гормонов дистантного действия, о которых указывалось выше, реализуются только в присутствии физиологических концентраций глюкокортикоидов. Понятие о нермиссивиом влиянии нашло

свое развитие в трудах ряда исследователей, в том числе в большой серии работ, вышедших из лаборатории С. М. Лейтеса (1964). В работах

С. М. Лейтеса и его соавт. было показано, что глюкокортикоиды осуществляют пермиссивное действие по отношению к анаболическому и жиромобилизующему действию соматотропного гормона, жиромобилизующему действию адреналина, а также симпатической нервной системы и .ее медиатора — норадреналина.

Из свойств глюкокортикоидов и механизма их действия на уровне клеток вытекает возможность развития двух типов глюкокортикоидной ■недостаточности на клеточном или тканевом уровне.

! Первый тип связан со снижением чувствительности клеток и тканей к кортизолу в связи с нарушением функций тех механизмов, которыми глюкокортикоид фиксируется в клетке и доставляется к местам своего действия. Это случай, когда кортизол есть в тііанях и его концентрация может быть увеличена, но он пе находит своего рецептора в клетке, так как этот рецептор либо отсутствует, либо блокирован или изменен каким- то иным способом, так что молекула кортизола не может с ним соединиться. Не исключено и нарушение транспорта кортизол-белкового комплекса в клетке. Возможность развития такого типа глюкокортикоидной недостаточности подтверждают исследования кортизолрезистептпых популяций клеток ряда опухолей, цитоплазма которых связывает намного меньше глюкокортикоида по сравнению с популяциями кортизолчувстви- тельпых клеток (Baxter et al., 1971; Kirkpatrick et al., 1972; Rosenau et al., 1972),

Для выяснепия возможности такого типа глюкокортикоидной недостаточности при аллергии В. И. Пыцкий и Ю. Л. Гулый в пашей лаборато^ рии исследовали влияние кортизола на синтез мочевины в печени, собак. Синтез мочевины, как показатель активности кортизола был выбран потому, что хорошо известно стимулирующее влияние глюкокортикоидов на ее образование. С другой стороны, уже давно было установлено, что во время аллергической реакции в печени собак угнетается образование мочевины (А. М. Сафаров, 1938).

Влияпие кортизола па синтез мочевины в печени сенсибилизированных собак было исследовано до введения разрешающих доз аллергена и во время ее аллергической альтерации, когда образование мочевины уменьшалось. Конструкция опыта включила перфузию печени собак in situ. По ходу перфузии вводили в печень кортизол в концентрации 20 и 100 мкг% и антигены. Собирали перфузат порциями каждые 9 мин и в каждой порции определяли количество мочевины. Сначала определяли влияпие определенной концентрации кортизола без каких-либо дополнительных воздействий, затем вводили и разрешающую дозу аллергена и снова определяли влияние той же концентрации кортизола. Оказалось, что во время анафилактической альтерации ткани печени способность кортизола активировать синтез мочевипы была резко снижена. Для того чтобы получить тот же активирующий эффект на образование мочевины, концентрацию кортизола приходилось значительно увеличивать.

Активность кортизола при аллергических реакциях снижается, очевидно, пе вообще, а только в отношении влияния на определенные кор- тизолзависимые процессы. Поэтому в случаях повышения концентрации кортизола в отношении одних процессов должны выявляться проявления гиперкортизолизма, а в отношении других — гипокортизолизма. Этот вывод вытекает из опытов Д. С. Допадзе, проведенных по нашему заданию. Как было ранее установлено (В. И. Пыцкий, 1967), экспериментальный аллергический энцефаломиелит (.ЭАЭ) сопровождается зпачительпым

увеличением в плазме крови 17-ОКС, однако это не тормозит повреждений в центральной нервной системе. В связи с этим Д. С. Допадзе (1972) проверил активность образовавшегося в организме свинок кортизола в отношении его способности подавлять развитие воспаления, изменять концентрацию сахара в крови и вызывать разрушение лимфоцитов. Оказалось, что у морских свииок в стадии появления парезов и параличей тормозится развитие кожной пробы па туберкулин, полностью угнетается экссудация при воспроизведении карманной гранулемы и несколько увеличивается концентрация сахара в плазме крови. Однако способность кортизола разрушать лимфоциты этих свииок оказалась резко сниженной. Последнее свидетельствует о том, что иммунологическая стимуляция лимфоцитов делает их менее чувствительными к кортизолу. Таким образом, из 4 кортизолзависимых явлений 3 отразили эффект увеличенной концентрации кортизола и 1 — снижение эффекта. Если принять во внимание, что в основе патогепеза ЭАЭ лежат механизмы замедленной гинер- чувствительпости со скоплением клеточных инфильтратов лимфоидного ряда в вещество мозга и играющих важнейшую роль в демиелииизации, то становится понятным, почему защитная реакция организма в виде увеличения концентрации кортизола оказывается не в состоянии подавить процессы демиелииизации.

Продолжая эту работу, Е. Э. Арутюнова (1975) обнаружила увеличение кортизолрезистентной популяции лимфоцитов в лимфатических узлах морских свинок на 2—4-й неделе после их сенсибилизации лошадиной сывороткой, А. В. Леонтьев (1975) показал увеличение такой же популяции лимфоцитов в периферической крови больных инфекционно-аллергической формой бронхиальной астмы. В специальной конструкции опыта было установлено, что снижение чувствительности лимфоцитов 14 литическому действию кортизола сопровождается снижением числа рецепторов для кортизола в этих клетках.

Второй тип глюкокортикоидной недостаточности может развиваться в связи с изменениями скорости биологической инактивации кортизола или образованием таких метаболитов, которые обладают иным биологическим действием на клетки ткани. От скорости инактивации зависит как местная эффективная концентрация кортизола в тканях, так и часто его концентрация в плазме крови. Значение метаболитов с иным биологическим действием можно пояснить на примере кортизона. Показапо, что свое антивоспалительное, антиаллергическое, лимфоцитолитическое и глтоко- неогеиное действие кортизон оказывает только после превращения в кортизол. И там, где такого превращения не происходит, нет и указанных выше эффектов (Dougherty, 1961).

Исследование интенсивности метаболизма кортизола в организме показало, что оно изменяется при аллергии в разных направлениях в зависимости от вида аллергической реакции и других условий. В клинике при ревматизме и ревматоидном артрите было замечено увеличение времени полуудаления экзогенного кортизола, что свидетельствовало о задержке его метаболизма (Done et al., 1955, и др.). В нашей лаборатории в экспериментах на сенсибилизированных собаках было показано, что введение разрешающей дозы специфического аллергена в печень во время перфузии ее in situ приводит к значительному угнетению метаболизма кортизола (В. И. Пыцкий, 10. Л. Гулый, 1968). Таким же образом изменяется метаболизм кортизола в печени морских свинок при аллергических реакциях замедленного тина (В. И. Пыцкий и др., 1969).

В печени собак при аллергической альтерации ее ткани происходило снижение интенсивности метаболизма кортизола и уменьшение его ос-

повного метаболита — тетрагидрокортизола, т. е. нарушалось восстановление двойной связи в кольце А и кетогрунпы у С-3. Поскольку из этих двух реакций восстановление у С-3 идет, как правило, за восстановлением: Д4-связи, то было естественно предположить, что страдает фермент А4-кортизолредуктаза. Это предположение подтверждали опыты с введением разрешающих доз аллергенов в почках тех же собак (В. И. Пыцкий,

С. М. Орлов, 1971). Оказалось, что те дозы аллергенов, которые в печени у собак вызывали снижение метаболизма кортизола, в почках не оказывали влияния и метаболизм кортизола не нарушался. Вместе с тем известно, что в почках собак отсутствуют Д4-редуктазы, в связи с чем образуются метаболиты кортизола с невосстановленной А4-3-кетогруппой. Таким образом, обоснованным является вывод о том, что при анафилактической альтерации страдают не все ферменты, участвующие в метаболизме кортизола, а только некоторые, а именно А4-кортизолредуктаза.

Известно, что секреция кортизола и кортизона надпочечниками и их метаболизм у животных разных видов различны, следовательно, можно предположить, что будут неоднозначны и нарушения метаболизма этих гормонов при аллергических процессах. Так, у собак основным гормоном, секретируемым надпочечниками и метаболизируемым в печени, является кортизол, а основным метаболитом его — тетрагидрокортизол (В. И. Гончарова, 1967; В. И. Пыцкий, Ю. Л. Гулый, 1968). В то же время у морских свинок интенсивность его метаболизма сравнительно невысока, а основными метаболитами его являются кортизон и 11-оксиаидростендион (И. А. Юдаев, Е. А. Филонова, 1965). В паших опытах при перфузии пеічеци морских свинок in situ также отмечалась невысокая интенсивность метаболизма кортизола, причем основным метаболитом его являлся кортизон. Н. А. Юдаев и Е. А. Филонова (1965) показали, что при инкубации кортизона со срезами печени интенсивность метаболизма его в несколько раз выше, чем кортизола. Наши опыты подтвердили этот факт и в условиях перфузии печени in situ. Действительно, интенсивность метаболизма кортизона по сравнению с кортизолом была почти в 3—4 раза больше. При этом в наших условиях в оттекающем перфузате с помощью хроматографической методики выделялись только два стероида: кортизол и оставшийся неметаболизированным кортизон. Это показало, что основным метаболитом кортизопа в печени морских свинок является кортизол.

Таким образом, в печени морских свинок идет с одной стороны, превращение кортизола в кортизон, с другой — превращение кортизона в кортизол. Фермент, катализирующий этот обратимый процесс, один — И^-оксикортизолдегидрогеназа. При одинаковых исходных концентрациях субстратов преобладает процесс превращения кортизона в кортизол. Интересно, что белковые антигены стимулируют активность этого фермента у интактных животных. Однако во время анафилактической альтерации в ткани печени его активность обратимо угнетается, что и приводит как к угнетению метаболизма кортизола, так и кортизопа.

При анализе наших результатов создается впечатление, что при аллергических реакциях немедленного типа у морских свинок, так же как и у собак, в первую очередь нарушаются процессы восстановления глюкокортикоидных гормонов; более устойчивы в этом отношении процессы окисления глюкокортикоидов. Так, например, установлено угнетение активности Д4-кортизолредуктазы в печени собак и в то же время не выявлено нарушения превращения кортизола в кортизон в почках этих же животных. В опытах на морских свинках прежде всего страдало превращение кортизона в кортизол и в значительно меньшей степени нарушалось превращение кортизола в кортизон.

При изучении интенсивности метаболизма этих гормонов при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (ЭАЭ) в стадии клинического проявления процесса также было выявлено различие в метаболизме кортизола и кортизона. Если интенсивность метаболизма кортизола в этом случае снижалась, то кортизона, напротив, увеличивалась. Однако в том и другом случае изменения в метаболизме этих гормонов были направлены па увеличение концентрации кортизола.

Сравнение же механизмов, лежащих в основе повышения концентрации кортизола в связи с замедлением его метаболизма или усилением образования из кортизона, показывает, что они различны при этих двух тинах аллергических процессов. При анафилактической альтерации ткани печени у морских свинок уменьшается как превращение кортизона в кортизол, так и кортизола в кортизон. Это свидетельствует об угнетении активности стероиддогидрогеиазы, катализирующей оба эти процесса — окцслсние-восстаповлегше у С-11. Учитывая кратковременность и обратимость такого угнетения, а также то, что в опытах па собаках, у которых наблюдается подобное же угнетение метаболизма кортизола, введение кофактора НАДФ-Нг не снимает полностью нарушения метаболизма кортизола, можно думать о роли коиформациоиных изменений в апоэпзиме в результате действия комплекса антиген — антитело.

При ЭАЭ патологический процесс локализуется в центральной нервной системе. Метаболизм кортизола угнетается, а кортизопа — усиливается. Следовательно, активность стероиддегидрогеназы по угнетена, а как бы •сдвинута направленность ее действия в сторопу преобладания катализа восстановительного процесса. Характер изменений адаптивный, приспособительный и направлен в обоих случаях на повышение концентрации кортизола в крови. Это реактивное изменение в ответ на повреждение, локализующееся в другом месте, в отличие от аллергических реакций немедленного типа, когда процесс альтерации происходит в самой ткани печени. Очевидно, и механизм изменения активности стероиддегидрогепа- зы не связан с изменением конформации эпоэпзима. Можно предположить, что данные изменения в метаболизме кортизола и кортизона при ЭАЭ связаны с изменением в соотношении окисленной и восстановленной форм НАДФ.

Таким образом, при аллергических реакциях выявляются значительные нарушения в метаболизме кортизола и кортизона, характер которых связан с типом аллергического процесса. Общими для всех нарушений являются процессы, направленные па сохранение и увеличение концентрации активного глюкокортикоида — кортизола.

Однако это увеличение имеет отрицательную сторону. При длительном существовании этого увеличения или частых его повторениях, может включиться механизм обратной связи и вызвать торможение функции коры надпочечников, приводя ее к атрофии. Так бывает, например, при циррозах печени, при которых также уменьшена биологическая инактивация кортизола (Brown efc al., 1954, и др.).

Таким образом, механизмы глюкокортикоидной недостаточности при аллергических процессах разнообразны и зависят от вида животных, органа, где идет аллергический процесс, характера аллергической реакции и стадии процесса.

Оценивая различные механизмы снабжения ткапей кортизолом при аллергических процессах, можно сказать, что угнетение функции надпочечников может быть одним из источников глюкокортикоидной недостаточности (схема 22). Она может возникать как за счет угнетающего влияния аллергенов непосредственно на ткань железы, так и по механиз-

Глюкокортикоидная недостаточность при аллергических процессах

I

Вненадпочечпиковая

клеточная (тканевая)

I I

нарушение нарушение

способности метаболизма клеток кортизола

реагировать на кортизол

му обратной связи за снег угнетения коры надпочечников увеличенной концентрацией кортизола в плазме крови в связи с уменьшением интенсивности его метаболизма в печени. Повторение аллергических реакций, без сомнения, усиливает изменения в надпочечниках ж тогда недостаточность (может выявляться уже в стадии ремиссии. Так, В. И. Пыцкнй (1964) при функциональной нагрузке дексаметазопом обнаружил у больных с атопической бронхиальной астмой в период ремиссии недостаточность коры надпочечников. Иногда такую же недостаточность при различных аллергических заболеваниях выявляли другие исследователи, используя в качестве функциональной нагрузки введение АКТГ (Pokkari- nen, Kalliomoki, 1958; Vaccarezza, 1961).

Другой источник глюкокортикоидной недостаточности — увеличение способности транскортина связывать кортизол при концентрации его в плазме крови, не выходящей за пределы нормальных колебаний. Трудно сказать, насколько часто это встречается. Исследования в этой области только начаты, но и они указывают на существование такого пути впе- надпочечниковой глюкокортикоидной недостаточности.

Третий путь глюкокортикоидной недостаточности—клеточный. Он связан как с нарушением способности ряда энзимов вступать во взаимодействие с кортикостероидами и давать адаптивные изменения активности, так и с нарушениями интенсивности и характера метаболизма кортизола.

Известно, что аллергические процессы в организме легче всего развиваются на фоне глюкокортикоидной недостаточности. Исследования, проведенные в нашей лаборатории, показали, что сама глюкокортикоидная недостаточность чаще всего и возникает в процессе развития аллергической реакции. Создается своего рода порочный круг: аллергическая реакция создает глюкокортикоидную недостаточность, а она в свою очередь способствует развитию аллергической реакции.

Значение установленных путей глюкокортикоидной недостаточности различно. При надпочечниковом пути глюкокортикоидной недостаточности и увеличении связывания кортизола транскортином страдают, очевидно, все процессы, требующие участия кортизола. При тканевом типе недостаточности нарушения развиваются только в той тканії, где идет аллергическая альтерация; возможно, они не охватывают все кортизолза- висимые процессы. В связи со сказанным понятна необходимость различных способов применения глюкокортикоидов с лечебной целью. Например, при тканевом типе глюкокортикоидной недостаточности целесообразно преимущественно местное применение гормона.

<< | >>
Источник: Адо А.Д.. Общая аллергология. Изд. 2-е, перераоотанное и дополненное. А. Д. АДО. М., «Медицина»,1978, с. 464 с ил.. 1978

Еще по теме НЕКОТОРЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ОБМЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КАК ПОКАЗАТЕЛИ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ:

  1. ИЗМЕНЕНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ И НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ПРИ АНАФИЛАКСИИ
  2. Лекарственные сборы при нарушениях обменных процессов
  3. 6.5. Функциональные изменения при механических повреждениях
  4. Показатели текущего и срочного функционального состояния сердечнососудистой системы . Базовые гемодинамические показатели
  5. Влияние глюкокортикоидов на обменные процессы и его связь с побочными эффектами
  6. Функциональная недостаточность лимфатических сосудов
  7. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
  8. Показатели текущего и срочного функционального состояния нервно-мышечного аппарата (табл. 7.4)
  9. Показатели текущего и срочного функционального состояния центральной нервной системы
  10. Главах НАДПОЧЕЧНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ И АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
  11. ВЛИЯНИЕ КОРТИКОСТЕРОИДОВ И АКТЕ НА РАЗВИТИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
  12. Показатели тяжести трудового процесса