<<
>>

ВЕЩЕСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ ОТ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Различные по структуре и функциональному значению мембраны клеток (плазматические, эндоплазматические, митохондриальные, микросомальные, лизосомальные вместе со встроенными или прочно сорбированными на них белками) составляют свыше 80 % сухой массы клетки. Именно они создают структурную основу для упорядоченного расположения и оптимума работы ферментов транспорта электронов в дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, адаптивного и репарационного синтеза протеинов разного назначения и нуклеотидов, ферментов (различных АТФ-аз), осуществляющих энергозависимый транспорт электролитов (ионов Na, Са, К, С1, водных и гидроксильных, фосфатных и других ионов) и ряда метаболитов.

С клеточными мембранами тесно связана и специфическая функциональная активность разных видов клеток.

Естественно, что нарушения целостности и функциональной способности мембран при шоке и гипоксии разной природы приводят к тяжелым нарушениям деятельности и жизнеспособности клеток, в частности: а) дальнейшему ухудшению энергетического статуса клетки вследствие разобщения дыхания и фосфорилирования и сокращения продукции АТФ на единицу потребленного 02; б) развитию электролитного дисбаланса вследствие нарушения функции мембранных АТФ-аз (различных ионных насосов) и перемещению ионов через теряющую полупроницаемость мембрану в соответствии с ионным градиентом (перегрузка цитоплазмы ионами Na, Са, обеднение ионами К, Mg и другие более тонкие сдвиги в микроэлементном составе); в) расстройствам функционирования биосинтетического аппарата и снижению репарационных возможностей клетки в постшоковом периоде; г) повышению проницаемости лизосомальных мембран с выходом в цитоплазму, заключенных в органеллах протеолитических и других гидролитических ферментов, как известно, связывают процессы аутолиза в обратимо поврежденных клетках и переход повреждений в необратимые. Этот, далеко не полный, перечень нарушений достаточно ярко иллюстрирует важность проблемы фармакологической защиты биологических мембран при шоке. Однако целенаправленная разработка проблемы начата сравнительно недавно и практические успехи пока можно оценить как весьма скромные.

Факторы патогенеза мембранных повреждений при ишемии и шоке, на формирование и действие которых потенциально могут быть нацелены фармакологические средства, различны. Соответственно препараты, обладающие защитным эффектом, могут быть условно разделены на несколько групп.

Антиоксиданты. Перекисному окислению липидов (ПОЛ) различных мембран в последнее время придают большое значение в механизме необратимого повреждения клеток в пограничных с некрозом зонах редуцированного кровоснабжения и при реперфузии тканей. ПОЛ осуществляется неферментативным путем, в основном комплексами железа с участием кислорода и химически агрессивных свободных радикалов, которые могут образовываться в ходе нарушенного обмена. В интактных тканях существует достаточно мощная антиоксидантная система, включающая ряд ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксида- за) и редокссистем с высокой восстанавливающей активностью, перехватывающих свободные радикалы (глутатион, токоферол и др.). Кофактором в довольно сложной системе эндогенной антиоксидантной защиты выступает селен. Между комплексом факторов ПОЛ и антиоксидантной системой организма существует динамический баланс.

В качестве экзогенных фармакологических антиоксидантов могут выступать синтетические вещества (дибунол, производные 3-оксипиридина, селинит натрия и др.) и естественные антиоксиданты (токоферол, растительные катехины группы витамина Р, восстановленный глутатион и др.).

Вещества второй группы отличаются меньшей токсичностью, способностью включаться в эндогенную систему антиоксидантных реакций и, по-видимому, даже при относительно длительном применении не снижают активности антиоксидантных ферментов. Синтетические антиоксиданты не только более токсичны, но и постепенно угнетают активность тканевых антиоксидантных ферментов, ограничивая возможность физиологической защиты. Поэтому их можно применять лишь коротким курсом на высоте активации ПОЛ.

Имеется много публикаций, экспериментально подтверждающих целесообразность подавления ПОЛ при моделировании острой ишемии миокарда с последующей реперфузией, при септическом, эндотоксиновом, геморрагическом и травматическом шоке (Меерсон Ф. 3., 1984; Якубенко Е. Д. и др., 1985; Tozok В. et al.,

1986) . Поскольку применение естественных антиоксидантов (кроме восстановленного глутатиона) в острых ситуациях технически невозможно из-за их нерастворимости в воде, в экспериментах разных авторов обычно использовались синтетические препараты, обладающие к тому же более высоким антиоксидантным потенциалом. Результаты этих довольно многочисленных опытов можно оценить позитивно: наблюдали уменьшение размеров очага некроза при ишемии миокарда за счет сохранения пограничных зон, уменьшение частоты тяжелых нарушений ритма, а при шоке — удлинение продолжительности жизни подопытных животных и повышение выживаемости в фиксированные сроки. Таким образом, это направление фармакологической защиты биологических мембран от повреждения при шоке и инфаркте миокарда (как причины возможного кардиогенного шока) следует признать перспективным. Несмотря на хорошее теоретическое обоснование необходимости использования антиоксидантов в качестве ловушек гидроксильных радикалов, опыт их клинического применения слишком мал и результаты во многом носят противоречивый характер.

Ингибиторы протеолитических ферментов. Смысл применения препаратов этой группы (трасилол, контрикал, галидор и др.) состоит в ингибировании вторичного повреждающего аутолитического действия лизосомальных протеолитических ферментов, которые освобождаются из-за повышения проницаемости мембран лизосом клетками крови и тканевыми элементами вследствие гипоксии, ацидоза, при нарушении их целостности и под влиянием ряда локально образующихся биологически активных веществ (аутакоидов). Выделившиеся протеолитические ферменты в свою очередь начинают разрушать белковые комплексы мембран и также способствуют переводу «шоковых клеток» в состояние необратимого повреждения.

Положительное влияние ингибиторов протеолитических ферментов на течение шока разного генеза, инфаркта миокарда показано многими авторами в различных экспериментах (Бурлакова Е. Б. и др., 1981; Massion W. Н., Erdos Е., 1966). Это дало основание для практического применения ингибиторов протеолиза при шоке и инфаркте миокарда с удовлетворительными результатами (Sotgiu G., Artusio Р., 1965). Не решая, разумеется, проблему в целом, эти средства оказываются полезными дополнительными факторами терапии шока.

Глюкокортикоиды и препараты других фармакологических групп. Глюкокортикоиды оказывают многостороннее действие на организм, и их эффективность при септическом и анафилактическом шоке не вызывает сегодня сомнений (Вейль М. Г., Шубин Г., 1971). Что же касается ударного применения макродоз глюкокортикоидов (метилпреднизолона, дексаметазона и др.) при инфаркте миокарда и ишемии мозга, то первые излишне оптимистические оценки клиницистов сменились сдержанным отношением и даже отрицанием полезности препаратов.

Из разностороннего действия глюкокортикоидов на организм в данном разделе целесообразно вычленить защитное влияние их на биологические мембраны. Этот эффект в значительной мере (или однозначно) обусловлен способностью глюкокортикоидов через генетический аппарат клеток активировать синтез специфических белков — липокортинов, ингибирующих действие лизосомальных фосфолипаз (Flower R. J., 1986). Другие предполагаемые механизмы мембраностабилизирующего действия глюкокортикоидов пока не имеют достаточно серьезного обоснования.

Фосфолипазы (А и В) лизосом атакуют основные составляющие биологических мембран (плазматических и мембран орга- нелл) — фосфолипиды, вызывая их разрушение, структурную и функциональную дезинтеграцию различных мембран. Ингибирование фосфолипазы А к тому же тормозит освобождение ара- хидоновой кислоты из мембран и вовлечение ее в метаболический каскад с образованием лейкотриенов, простагландинов и их вторичных продуктов (тромбоксанов, простациклина). Таким образом, одновременно угнетается функция этих химических посредников в аллергических, воспалительных и тромботических процессах.

Следует, однако, подчеркнуть, что в условиях энергетического дефицита весьма энергоемкий синтез липокортинов может быть затруднен и механизм опосредованного ингибирования фосфолипаз может оказаться ненадежным. Это заставило исследователей осуществить поиск простых синтетических веществ, способных селективно ингибировать гидролитические эффекты фосфолипаз. Первые успехи в этом направлении позволяют оптимистически оценить перспективы такого подхода к защите «шоковых клеток» от аутолитического повреждения мембранных структур.

Еще одним повреждающим мембраны фактором при шоке и инфаркте миокарда являются неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) с длинной (С12_С2п) углеродной цепью, которые оказывают на биологические мембраны детергентный эффект. При стрессе, сопровождающем эту патологию, имеются достаточно благоприятные условия — выброс катехоламинов и АКТГ. Эти гормоны стресса осуществляют (катехоламины — через бета-АР) активацию аденилатциклазы в адипоцитах с переводом в активную форму липаз, расщеплением запасов жира и выходом в кровь значительных количеств НЭЖК. Последние не только оказывают повреждающее воздействие на мембраны, но и конкурентно тормозят утилизацию глюкозы клетками. Наиболее отчетливое ингибирующее влияние на выход НЭЖК оказывают стресспро- тективные средства и бета-адренолитики (анаприлин или пропра- нолол и др.). Применение бета-адренолитиков ограничено начальным этапом инфаркта миокарда, если для них нет противопоказаний. В этом случае вклад их может быть существенным, однако более общее значение имеют стресспротективные средства.

Другой путь снижения избытка НЭЖК — повышение их утилизации клетками в общем конечном пути окисления в митохондриях. Одним из этапов, лимитирующих утилитзацию НЭЖК, является транспорт их через внутреннюю мембрану митохондрий. Процесс осуществляется с помощью трансферазы и низкомолекулярного челночного переносчика — карнитина. Синтез кар- нитина достаточно прост и его применение в эксперименте и клинике при ишемии миокарда и при шоке позволяет снизить в крови уровень НЭЖК за счет более интенсивной утилизации их в тканях и способствует уменьшению размеров очага некроза в сердце, более благоприятному течению шока (Liedtke A. J., Miller W.P., 1984).

Мембраностабилизирующим действием обладает и группа лекарственных веществ с противогипоксическими свойствами, которые повышают тем или иным путем энергетический потенциал клеток. Поскольку для поддержания полупроницаемости биологических мембран и работы различных транспортных АТФ-аз (ионных насосов) необходим постоянный приток энергии АТФ, сохранение функциональной структуры мембран, заряда их поверхности, способности мембранных рецепторов реагировать на медиаторы и гормоны, а митохондрий — осуществлять окислительное фосфорилирование, прямо связаны с энергетическим потенциалом клетки. Следовательно, специфический антигипокси- ческий эффект препаратов этой группы, как и экзогенных высокоэнергетических соединений, уже по своей сути способствует стабилизации мембран в условиях гипоксии, сопровождающей любые виды шока. Кроме того, некоторым противогипоксичес- ким препаратам (гутимин, амтизол, этамерзол и др.) присуща и антигипоксантная активность, заметно превосходящая токоферол — своего рода эталон антиоксидантов. В отличие от противо- гипоксических средств (антигипоксантов), для которых антиоксидантные свойства необязательны и являются полезным дополнением к их основной активности, типичные антиоксиданты (дибунол, оксиметацин, токоферол и др.) полностью лишены антигипокси- ческого эффекта.

<< | >>
Источник: Мазуркевич Г. С., Багненко С. Ф.. Шок:Теория, клиника, организация противошоковой помощи/— СПб.: Политехника2004. 2004

Еще по теме ВЕЩЕСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ ОТ ПОВРЕЖДЕНИЯ:

  1. Глава 5.БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  2. КОНСТРУИРОВАНИЕ И СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
  3. 12.3. ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ХИМИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
  4. ОПИСАНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ВЕЩЕСТВ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
  5. ОТРАВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕДИКАМЕНТАМИ И БИОЛОГИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ (T36-T50)
  6. ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ИЗВЕСТНОЙ СТРУКТУРЕ РЕЦЕПТОРА
  7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, МЕДИКАМЕНТЫ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ПРИЧИНОЙ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ПРИМЕНЕНИИ (Y40-Y59)
  8. Георгиевский В. П., Комиссаренко II. Ф., Дмитрук С. Е.. Биологически активные вещества лекарственных растс- ний/Георгиевский В. П., Комиссаренко II. Ф., Дмитрук С. Е.—Новосибирск: Наука, Сиб, отд-ние,1990, 1990
  9. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  10. Коллектив авторов. Биологически активные вещества гидробионтов - новый источник лекарств. Под редакцией канд. мед. наук О. Г. Саканде лидзе и канд. мед. Наук. Кишинев, «Штиинца», 1979, 248 с., 1979
  11. ИСПЫТАНИЕ НА ГИСТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА (ВАЗОДЕПРЕССИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА)