<<
>>

Данные сравнительных исследований иАПФ

Целый ряд рандомизированных контролируемых исследований ставили задачей определить место иАПФ среди других антигипертензивных препаратов для лечения осложненной АГ. В табл. 10.25 представлены данные некоторых из этих исследований: сравниваемые

Таблица 10.25. Исследования кардиопротективной эффективности иАПФ в сравнении с другими группами препаратов у больных с АГ
Исследо

вание

Пациенты всего (из них сСД) Сравниваемые

препараты

Результаты
Преимущества иАПФ Равная эффективность Преимущества других препаратов
ST0P-2 6614(720) Фелодипин/ис-

радипин

Эналаприл/ли-

зиноприл

Диуретик/ББ

+
САРРР 10985 (572) Каптоприл Диуретик + ББ + (у больных сСД) + (у больных без СД)
UKPDS 39 758 (все с СД) Каптоприл

Атенолол

+
ABCD 470 (все с СД) Эналаприл

Нисолдипин

+
FACET 380 (все с СД) Фозиноприл

Амлодипин

+
ALLHAT 33 357(12 063) Лизиноприл

Хлорталидон

Амлодипин

+ (преимущество диуретиков)

препараты и результаты в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений в пользу иАПФ или другой терапии.

Следует отметить, что во всех приведенных исследованиях антигипертензивная активность сравниваемых препаратов была одинакова (за исключением исследования FACET, где амлодипин вызывал значимо большее снижение АД, чем фозиноприл). В качестве конечных точек в указанных исследованиях оценивали частоту фатального и нефатального инфаркта, инсульта, общей и сердечно-сосудистой смертности. Как следует из таблицы, все исследования в равных частях разделились: в одних была доказана большая эффективность иАПФ, в других иАПФ были равноэффективны с другим антигипертензивным препаратом. Бесспорное преимущество иАПФ наблюдалось в тех исследованиях, в которых анализируемую популяцию составляли больные с СД. В исследовании UKPDS причиной равной эффективности иАПФ каптоприла и ББ атенолола у больных СД типа 2 может служить тот факт, что сравнивались 2 препарата с разной фармакодинамикой: каптоприл — препарат короткого действия с требуемой кратностью назначений 3-4 раза в сутки и атенолол — препарат суточного профиля действия.

Между тем в данном исследовании каптоприл назначался лишь 2 раза в день, что и могло обусловить меньшую эффективность препарата. В исследовании ALLHAT впервые были получены данные о меньшей эффективности иАПФ по сравнению с диуретиками. При интерпретации результатов этого исследования необходимо учитывать, что оно проводилось только в медицинских центрах США, где 35 % рандомизированных больных составляли лица негроидной расы. Известно, что патофизиологические особенности АГ у этих лиц обусловливают высокую эффективность терапии диуретиками (вследствие сверхвысокой чувствительности к соли) и низкую эффективность терапии иАПФ [12]. Поэтому результаты исследования ALLHAT нельзя однозначно переносить на европейскую популяцию.

иАПФ и острый инфаркт миокарда

К настоящему времени завершено несколько рандомизированных клинических исследований, позволяющих оценить эффективность иАПФ в остром периоде инфаркта миокарда, в т. ч. у больных СД. К таким исследованиям относятся AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy study) и HEART (Healing and Early Afterload Reducing Therapy) с применением рамиприла, SAVE (Survival And Ventricular Enlargement

study) с применением каптоприла, TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) с применением трандолаприла, FAMIS (Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study) с использованием фозиноприла, GISSI-3 (Gruppo italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) с использованием лизиноприла, CONSENSUS 2 (2nd Cooprerative New Scandinavian Enalapril Survival Study) с использоваием эналаприла. Результаты этих и других аналогичных исследований были обобщены в метаанализе АСЕ-1 Myocardial Infarction Collaborative group [82]. Показано, что применение иАПФ в первые часы после инфаркта миокарда (0-36 ч) и продолжающееся в течение 4-6 нед. снижает смертность в первый месяц от 7,6 до 7,1 %, снижает нефатальную сердечную недостаточность (14,6 % против 15,2 %). Эффект был более выражен у лиц с высоким риском смерти. Суммарные данные о преимуществе применения иАПФ в остром периоде ИМ по сравнению с плацебо представлены на рис. 10.25.

В наиболее крупном исследовании, включавшем больных СД, GISSI-3 [83] сравнивали летальность при остром инфаркте миокарда у больных, получавших либо лизиноприл, либо глицерилтринитрат. Из включенных в исследование 19 394 больных 14 % составляли пациенты с СД, из них 496 человек с СД типа 1 и 2294 с СД типа 2. В группе больных СД лечение лизиноприлом привело к достоверному снижению летальности через 6 нед. после инфаркта на 44 % у больных СД типа 1 и на 26,7 % у больных СД типа 2. У больных, получавших нитраты, летальность снизилась лишь на 5 %. Несмотря на отмену лечения через 6 нед. после инфаркта, летальность через 6 мес. наблюдения в группе больных, получавших лизиноприл, была на 23 % ниже, чем в группе на нитратах.

В сентябре 2005 года на Европейском конгрессе кардиологов в Стокгольме были представлены результаты исследования PREAMI (Perindopril Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction), которые заполнили ранее неизвестную «нишу» целесообразности назначения ингибиторов АПФ у больных ИБС, а именно у пожилых пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) и имеющих сохранную систолическую функцию ЛЖ. Действительно, эти пациенты составляют более 40% всех госпитализаций по поводу ОИМ. Хорошо известно, что ингибиторы АПФ снижают смертность у больных с ИМ.

В исследование PREAMI были включены 1 252 пациента (631 больной в группу периндоприла 8 мг и 621 — в группу плацебо), в среднем на 11 ± 4 сутки после ОИМ. Средний возраст больных составил 73 года. Длительность терапии равнялась 12 месяцам. В качестве критерия ремоделирования было выбрано увеличение КДО ЛЖ более 8 % (выявляемое по данным двухмерной эхокаграфии). Было установлено, что периндоприл 8 мг хорошо переносится пожилыми пациентами с ОИМ. Более того, не отмечено негативного взаимодействия препарата с другими компонентами стандартной терапии, принятой для лечения ОИМ.

Терапия Престариумом в дозе 8 мг/сут. на протяжении 12 месяцев достоверно (на 38 %) снизила риск развития первичной конечной точки (смерть + госпитализация по поводу ХСН + развитие ремоделирования ЛЖ), а развитие самого ремоделирования — на 46 %.

Результаты рандомизированных исследований позволили внести иАПФ в список рекомендованных в остром периоде инфаркта миокарда, в т. ч. у больных СД [73].

иАПФ и инсульт

Возможность терапии иАПФ в профилактике повторного инсульта была оценена в исследовании PROGRESS (Perindopril Protection against

Recurrent Stroke Study) [84]. Исследование включало 6105 больных с ранее перенесенным инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения. Среди рандомизированных больных 48 % имели АГ и 52 % — нормальный уровень АД. Слепым методом больные были подразделены на 2 группы: одна половина получала активное лечение периндоприлом (4 мг/сут) и индапамидом (2,5 мг/сут), другая — плацебо. Длительность наблюдения составила 4 года. В группе активного лечения периндоприлом к концу наблюдения риск инсульта был на 28 % ниже, а в группе комбинированного лечения периндоприлом и индапамидом — на 43 % ниже по сравнению с группой на плацебо. Относительный риск инсульта при активном лечении снижался в равной степени у больных с АГ и с нормальным уровнем АД.

иАПФ и сердечная недостаточность

Результаты контролируемых исследований позволили включить иАПФ в препараты 1-го ряда выбора в лечении больных с недостаточной функцией ЛЖ сердца (фракция выброса < 40-45 %) при наличии симптомов сердечной недостаточности или без таковых. Преимущества этих препаратов доказаны у всех категорий больных: у мужчин и женщин, у лиц разной расовой принадлежности, у больных с СД и без него. Исследования CONSENSUS и SOLVD показали, что иАПФ повышают выживаемость больных с хронической сердечной недостаточностью при любой ее тяжести (классы от І до IV по NYHA).

Несколько исследований были проведены по анализу смертности от сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда: SAVE, AIRE, TRACE. По результатам этих исследований опубликован метаанализ М. D. Flather и соавт. [85], в котором показано, что у лиц с левожелудочковой недостаточностью иАПФ снижают на 28 % летальность, частоту повторного инфаркта миокарда и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. В исследовании TRACE отдельно была проанализирована подгруппа больных с СД и постинфарктной сердечной недостаточностью. Оказалось, что у больных СД применение иАПФ трандолаприла снижало риск прогрессирования постинфарктной сердечной недостаточности в 2 раза более эффективно, чем у больных без СД (рис. 10.26).

Принципы терапии сердечной недостаточности, в т. ч. препаратами группы иАПФ, подробно освещены в книге Ю. Н. Беленкова и В. Ю. Мареева [86].

Рис. 10.26. Влияние трандолаприпа на прогрессирование постинфарктной сердечной недостаточности (исследованиеTRACE): RR — относительный риск

иАПФ и дисфункция эндотелия

Дисфункция эндотелия сосудов является одним из наиболее важных механизмов развития патологии того или иного органа при воздействии гипергликемии, артериальной гипертензии, дислипидемии и других факторов. Поэтому при анализе эффективности и безопасности действия лекарственных средств в настоящее время всегда проводятся исследования по изучению влияния препаратов на показатели функционального состояния эндотелия сосудов. Предпочтения в лечении патологических состояний отдаются тем препаратам, которые «защищают» эндотелий и нормализуют его функцию. Такие исследования проводились и в отношении иАПФ.

В 1996 г. было опубликовано исследование TREND (Trial on reversing endothelial dysfunction) [87], в которое были включены больные, имеющие высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений ( сахарный диабет, гиперхолестеринемию, коронарный атеросклероз). У этих больных исследовали эндотелийзависимую вазодилатацию до и через 6 месяцев после лечения препаратом из группы иАПФ квина- прилом или плацебо. Результаты исследования показали что только в группе больных, получавших квинаприл, отмечалось достоверное снижение вазоконстрикции, вызванной введением ацетилхолина, что

СД, НАУ (+ АГ) —► МАУ НУ — » хин ——► Дналю,

смерть

colspan=3 bgcolor=white>DIABHYCAR, MICRO-HOPE, STENO 2,
AIPRI FOSIDIAL
BRILLIANT*

CALM

АСЕі-ТгіяІ, AASK. REIN
ABCD-NT, BENEDICT, EUCLID, UKPDS
Рис. 10.27. иАПФ в профилактике и лечении заболеваний почек (рандомизированные клинические исследования)

свидетельствовало о восстановлении под действием квинаприла NO- продуцирующей функции эндотелия. Критерием улучшения эндотелиальной функции служило расширение сосуда > 5 % от исходного уровня. При оценке всех факторов риска (АГ, ИБС, курения, дисли- пидемии) только лечение квинаприлом показало себя независимым маркёром улучшения функции эндотелия.

Аналогичные результаты были получены у больных СД 1 типа при лечении эналаприлом в течение 1 месяца [88].

Эндотелий-позитивный эффект иАПФ может быть обусловлен тем, что эти препараты, блокируя АПФ одновременно пролонгируют период полужизни брадикинина, который является стимулятором синтеза NO и простациклина.

2. иАПФ в лечении патологии почек

Нефропротективные свойства иАПФ в настоящее время не вызывают сомнений как в общей нефрологической практике (у больных с первично почечными заболеваниями), так и при ДН. Убедительные данные о нефропротективной активности иАПФ были получены в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (рис. 10.27).

иАПФ при недиабетическом поражении почек

Проспективные клинические исследования (AIPRI, REIN) убедительно показали, что применение иАПФ позволяет на несколько лет замедлить прогрессирование почечной патологии на додиализной стадии (вне зависимости от ее этиологии) и затормозить развитие терминальной почечной недостаточности у больных с уже существующей ХПН. В соответствии с этим иАПФ на сегодняшний день составляют основу нефропротективной терапии.

В исследовании REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) [89] был наиболее убедительно обоснован нефропротективный, в т. ч. анти- протеинурический, эффект иАПФ рамиприла. В это исследование было включено 352 больных с хроническими диффузными заболеваниями почек с умеренной степенью ХПН (клиренс креатинина в пределах 70-20 мл/мин). Всех больных по уровню ПУ разделили на 2 подгруппы: с ПУ более 3 г/ сут (166 человек) и менее 3 г/сут (186 пациентов). Больных наблюдали в течение 36 мес., сравнивая в каждой из подгрупп темп прогрессирования почечной недостаточности на фоне лечения рамиприлом или плацебо. К контрольному сроку выявлен достоверно более медленный темп прогрессирования ХПН при лечении иАПФ: снижение СКФ в месяц на фоне терапии рамиприлом составило 0,55 мл/мин, в группе плацебо — 0,88 мл/мин. Рамиприл оказался эффективным и безопасным антигипертензивным препаратом, обладающим выраженным ан- типротеинурическим свойством, особенно в группе пациентов с нефротическим уровнем протеинурии (> 3 г/сут). За время наблюдения удвоение исходного уровня креатинина крови или развитие тХПН было у 18 пациентов в группе, получавших рамиприл, и у 40 — в группе плацебо. В группе леченных рамиприлом в 2 раза увеличился додиализный период: в контрольной группе потребность в лечении диализом наступила через 3,06 года, при лечении рамиприлом — через 6,65 лет. Убедительность полученных результатов позволила назвать исследование REIN «золотым стандартом» клинических испытаний, посвященных изучению нефропротек- тивного действия иАПФ.

В исследовании AIPRI (Angiotensin-converting enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency) [90] возможность затормозить развитие ХПН изучали в группе больных хроническими недиабетическими заболеваниями почек с умеренно выраженной почечной недостаточностью (СКФ менее 50 мл/мин), сравнивая воздействие иАПФ бе- назеприла с плацебо. Показано, что расчетный срок лечения иАПФ в течение 11 лет продлевает жизнь больных без диализа на 4 года.

иАПФ при диабетической нефропатии

Аналогичные результаты доказательная медицина представляет и при ДН.

ACEi-I Trial [91] было первым в серии доказательной медицины исследованием, убедительно продемонстрировавшим нефропротектив- ную роль иАПФ у больных СД типа 1 с выраженной ПУ и умеренной ХИН (уровень креатинина сыворотки крови — до 221 мкмоль/л). Лечение каптоприлом (в отличие от плацебо) в течение 4 лет привело к 2-кратному уменьшению скорости прогрессирования ХПН и двукратному снижению потребности в лечении гемодиализом. В этом исследовании впервые было обращено внимание на то, что нефропротек- тивный эффект каптоприла не зависел от его гипотензивного эффекта, а был самостоятельным специфическим действием препарата. Именно это исследование у больных с ДН положило начало гипотезе об «универсальном» нефропротективном действии препаратов группы иАПФ.

EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabetes Mellitus) [92] — плацебоконтролируемое лечение лизиноп- рилом больных СД типа 1 с НАУ или МАУ и нормальным АД. Целью исследования было оценить возможность остановить прогрессирование ДН на стадии МАУ (или НАУ). Дополнительно ставился вопрос о влиянии иАПФ на развитие ДР. Через 2 года лечения достоверно снизилась экскреция альбумина с мочой на 46 % в группе с МАУ и на 13 % в группе с НАУ. Антипротеинурический эффект лечения лизиноприлом был отчетливо выражен, несмотря на то что у всех больных исходно было нормальное АД и оно достоверно не изменилось в ходе исследования. Риск прогрессирования ДР у больных, получавших лизиноприл, снизился на 82 %. Данное исследование еще раз подтвердило специфическое нефропротективное действие иАПФ, не зависимое от их антигипертензивной активности.

BENEDICT (Bergamo nephrologic diabetes complication study) [93] — плацебоконтролируемое исследование возможности профилактики ДН у больных СД типа 2 с АГ и исходной НАУ (п = 1204) при лечении иАПФ трандолаприлом (2 мг/сут), или АК продленного действия верапамилом (240 мг/сут), или их комбинацией (2 мг трандолапри- ла + 180 мг верапамила). Длительность наблюдения составила 3 года. Результаты показали, что при равном антигипертензивном эффекте трандолаприл и комбинация трандолаприла с верапамилом одинаково снижают риск МАУ по сравнению с плацебо (в 2,1 и 2,6 раза со-

^ СКФ 1,5 мл/мин/год

д СКФ 11,2 мл/мин/год

не получали иАПФ

Рис. 10.28. Темп прогрессирования ХПН в зависимости от лечения иАПФ (по данным ЭНЦ РАМН)

ответственно). Верапамил пролонгированного действия не оказывал протективного действия в отношении МАУ. Результаты данного исследования могут послужить основанием для внесения иАПФ в список препаратов 1 -го ряда выбора для лечения АГ у больных СД типа 2 даже без сопутствующей нефропатии, поскольку обеспечивают первичную профилактику поражения почек.

MICRO-HOPE [80] — это исследование является субисследованием крупного испытания НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) и обсуждалось выше. Результаты его показали, что у больных СД типа 2 с МАУ, получавших рамиприл в течение 4,5 лет, помимо значимого снижения сердечно-сосудистых осложнений на 24 % снизился риск ДН. Этот эффект был также независим от силы антигипертензивного действия препарата.

Наш собственный опыт основывается на многолетнем (более 20 лет) использовании иАПФ в лечении ДН [94]. За эти годы анализу подвергнуты результаты лечения иАПФ более чем у 350 больных ДН. У обследованных больных оценивали все факторы прогрессирования почечной патологии и эффективность терапии иАПФ (кап- топрил, эналаприл, рамиприл, фозиноприл) на основании динамики системного АД, показателей внутриклубочковой гемодинамики, ПУ и темпов прогрессирования заболевания. При анализе факторов риска прогрессирования ДН от стадии МАУ и ПУ к стадии ХПН пока-

зано, что отсутствие лечения иАПФ является одним из наиболее весомых факторов прогрессирования почечной патологии при СД [95]. Ретроспективный анализ ДН у больных СД типа 1 в течение 15 лет показал, что своевременное назначение иАПФ на стадии МАУ позволило снизить темп падения СКФ в 7,5 раз по сравнению с больными, которые иАПФ не получали или применяли их нерегулярно: в группе без лечения иАПФ темп снижения СКФ составил 11,2 мл/мин/ год, в группе, получавшей иАПФ, — 1,5 мл/мин/год (рис. 10.28).

<< | >>
Источник: Дедов И.И., Шестакова М.В.. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. — М.: ООО «Меди- Д26 цинское информационное агентство»,2006— 344 с.: ил., табл.. 2006

Еще по теме Данные сравнительных исследований иАПФ:

  1. Применение иАПФ на стадии ХПН
  2. Противопоказания к применению иАПФ:
  3. Механизмы действия иАПФ и АК
  4. Доказательная медицина об эффективности иАПФ при СД
  5. Сравнительная эффективность инъекций
  6. АЛЛЕРГИЯ В СРАВНИТЕЛЬНОМ И ЭВОЛЮЦИОННОМ АСПЕКТАХ
  7. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ (НПВС
  8. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ НЕКОТОРЫХ ОБРАЗЦОВ МЕТАЛЛОВ НА ФУНКЦИЮ АКТИВАЦИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ЧЕЛОВЕКА
  9. Данные доказательной медицины
  10. 43.5. Определение давности смерти путем исследования трупной флоры и фауны (энтомологические исследования)
  11. II. Статистические данные.
  12. ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ
  13. ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ
  14. Глава 2 Как описать данные
  15. Лабораторные данные
  16. Лабораторные данные
  17. Лабораторные данные
  18. Как описать данные
  19. Физикальные данные