<<
>>

Доказательная медицина об эффективности АРА при СД

1. АРА в лечении ССЗ

Наиболее крупные международные рандомизированные клинические исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности применения АРА у больных с различными ССЗ, представлены на рис.

10.31, большинство из них включали пациентов с СД.

АРА и артериальная гипертензия

Одним из первых исследований, поставивших задачу оценить эффективность АРА в лечении АГ и сопряженной с ней ГЛЖ, явилось двойное слепое рандомизированное исследование LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension) [110]. Критериями включения пациентов в исследование служили умеренная АГ и выраженная ГЛЖ при наличии дополнительно хотя бы одного фактора риска, в т. ч. включались больные с СД типа 2. Сравнивались 2 режима терапии: лозартан в дозе 50-100 мг/сут (п = 4605) и атенолол в дозе 50-100 мг/сут (м = 4588). Длительность наблюдения составила 4,8 лет. Анализ конечных точек показал, что при абсолютно равной степени снижение САД и ДАД в обеих группах у больных на лозартане ОР сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности был на 13% ниже (р < 0,021), риск фатального и нефатального инсульта — на 24,9 % ниже (р = 0,001), риск развития СД типа 2 — на 25 % ниже (р = 0,001) по сравнению с больными на атенололе.

Отдельно была проанализирована группа больных с СД типа 2 (и = 1195), у которых назначение лозартана снижало риск внезапной смерти на 50 % больше, чем атенолол (р - 0,027). Достоверные различия в конечных точках, достигнутые на лозартане и атенололе при идентичном контроле АД в обеих группах, свидетельствует о том, что АРА обладают специфическим кардиопротективным свойством, не зависимым от его антигипертензивного эффекта.

В отличие от исследования LIFE, исследование SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Eldery) [111], изучавшее влияние канде- сартана в сравнении с традиционной антигипертензивной терапией (диуретики, ББ) на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в течение 3,7 лет, не показало очевидных преимуществ препарата из группы АРА.

Исключение составила частота инсульта, которая была достоверно ниже на 27,8 % в группе кандесартана (р = 0,04). Кроме того, было отмечено достоверное снижение частоты новых случаев СД типа 2 на 20 % в группе, получавшей кандесартан.

Исследование VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) [112] является наиболее крупным из завершенных исследований, изучавших эффективность АРА валсартана (в дозе 80-160 мг/сут) в сравнении с АК амлодипином (в дозе 5-10 мг/сут) у больных с АГ. Результаты этого исследования были впервые доложены в июне 2004 г. в Париже на Международном конгрессе по артериальной гипертензии. Было включено более 15 000 больных с АГ, несколькими факторами риска сосудистых осложнений (СД, дисли- пидемия, курение) и/или наличием того или иного ССЗ (ИБС, перенесенный инсульт или инфаркт). Из всех рандомизированных больных 31,6 % (т. е. около 4,8 тыс.) составляли больные СД типа 2. Наблюдение длилось 4,2 года и завершилось в 2003 г. Результаты этого исследования не показали достоверных различий в достижении конечных точек по сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности между двумя группами сравнения. В то же время частота достижения целевого уровня была выше при амлодипине по сравнению с вал- сартаном: САД < 140 мм рт. ст. достигалась у 64 и 58 % соответственно, ДАД < 90 мм рт. ст. — у 92 и 88 % соответственно. Суммарно 40 % больных на валсартане не достигли целевых значений АД. Кроме того, гипотензивный эффект развивался быстрее и был выражен сильнее в группе амлодипина, особенно в первые месяцы терапии. Позже различия в достигнутом уровне АД стирались. Предполагают, что у категории лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и перенесенными осложнениями скорость наступления гипотензивного эффекта имеет принципиальное значение для прогноза сердечно-сосудистого исхода. Однако долгосрочный эффект валсартана проявился в том, что у больных, получавших именно этот препарат, риск СД типа 2 был ниже на 23 % по сравнению с лицами на терапии амлодипином.

Переносимость валсартана была достоверно выше, чем амлодипина.

Обнадеживающие результаты в отношении больных СД типа 2 позволили относительно недавно начать новое исследование — ABCD-2V (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes — Part 2 with Valsartan), включающее только больных СД типа 2 (215 человек) с АГ или без нее. Целью исследования является исследовать эффективность валсартана у больных СД типа 2 в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений и нефропатии. Предполагаемый период наблюдения составит 5 лет. В настоящее время исследование продолжается.

Препаратом из группы АРА с максимальной длительностью действия является телмисартан (Микардис), период полувыведения которого составляет 24 ч. Это свойство телмисартана позволяет контролировать уровень АД в течение суток при однократном приеме. При этом, наиболее важным является тот факт, что телмисартан позволяет устранять подъем АД в ранние утренние часы, что было продемонстрировано в сравнительном исследовании телмисартана и антагониста Са амлодипина. Сравнение эффективности обоих препаратов проводили с использованием СМ АД [113]. Через 12 недель лечения показатели СМАД убедительно продемонстрировали преимущества телмисартана перед амлодипином в каждом из периодов мониторирования : дневные, ночные, утренние часы и последние 4 часа перед приемом очередной дозы. Телмисартан (Микардис) приводил к достоверно большему снижению ДАД в ночные и ранние утренние часы, чем амлодипин. Между тем, хорошо известно, что именно утренний пик АД является наиболее опасным фактором риска развития острого коронарного синдрома и цереброваскулярных нарушений.

АРА и инфаркт миокарда

К настоящему времени завершены 2 исследования, изучавшие эффективность применения АРА у больных в остром периоде инфаркта миокарда.

Исследование OPTIMAAL (Optimal trial in myocardial infarction with the angiotensin II antagonist Losartan) [114] включало около 5,5 тыс. больных в остром периоде инфаркта миокарда. Двойным слепым методом больные были разделены на 2 группы: лозартан в дозе до 50 мг/сут (однократно) или каптоприл в дозе по 50 мг 3 раза в день.

Наблюдение длилось 2,7 лет. К концу наблюдения смертность составила 18,2 % на лозартане и 16,4 % на каптоприле. Был сделан вывод о преимуществах иАПФ перед АРА в лечении острого инфаркта миокарда. В качестве комментария хотелось бы отметить, что, на наш взгляд, не вполне корректным является сопоставление препаратов, отличающихся по длительности действия: каптоприл — препарат, имеющий короткий срок действия и, следовательно, более оперативно контролирующий уровень АД и сердечную гемодинамику; лозартан — препарат суточного профиля действия. Доза лозартана 50 мг/сут однократно могла быть недостаточной для столь тяжелой категории больных. Возможно, более справедливым было бы назначение 100 мг лозартана в 2 приема? Не исключено, что этими различиями могли быть обусловлены и полученные результаты исследования.

Исследование VALIANT (Valsartan in acute myocardial infarction) [115], напротив, продемонстрировало высокую эффективность АРА валсартана (в дозе по 160 мг 2 раза в день), равную иАПФ каптопри- лу (по 50 мг 3 раза в день), в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Было включено более 14 000 больных из 24 стран мира, включая Россию. Из них 23 % (3400 человек) составляли больные СД типа 2. Длительность наблюдения составила 1,5 года. В обеих группах наблюдалось достоверное снижение постинфарктной смертности на 19,9 и 19,5 % (валсартан и каптоприл соответственно). При комбинированной терапии валсартаном и каптопри- лом смертность была такой же, как при монотерапии препаратами, однако переносимость этой комбинации была хуже, чем при монотерапии валсартаном. Предполагают, что высокая эффективность валсартана в данном исследовании была обусловлена его адекватной дозой.

АРА и сердечная недостаточность

В исследованиях, изучающих эффективность АРА при сердечной недостаточности, также были получены противоречивые результаты. Так, в исследовании ELITE (Evaluation oflosartan in the eldery) [116], сравнивавшем лозартан (50 мг/сут) и каптоприл (по 50 мг 3 раза в день) у больных с сердечной недостаточностью (I класс по NYHA) и фракцией выброса < 40 %, суммарная смертность и частота госпитализаций была значимо ниже в группе лозартана, чем каптоприла — 9,4 % против 13,2 % соответственно.

Однако последующее исследование ELITE Я [117], включившее 3152 больных с аналогичной степенью сердечной недостаточности, не показало значимых различий смертности в обеих группах больных. Предполагают, что доза лозартана 50 мг/сут однократно недостаточна для оказания выраженного эффекта на сердечнососудистую смертность у больных с сердечной недостаточностью.

В исследовании Val-HeFT (Valsartan heart failure study) [118] добавление полноценной терапевтической дозы препарата валсартан (по 160 мг 2 раза в день) к стандартной терапии сердечной недостаточности (диуретики, ББ, но без иАПФ) привело к значимому снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 34 %, а также к уменьшению симптомов сердечной недостаточности, повышению фракции выброса.

Исследование CHARM (Candesartan in heart failure: assessment of reduction in morbidity and mortality) [119] показало, что даже в отсутствии лечения иАПФ кандесартан в дозе 32 мг/сут однократно способен снижать кардиальную смертность и проявления сердечной недостаточности (суммарно на 23 %). Кандесартан обладает хорошей переносимостью и может применяться для лечения сердечной недостаточности при непереносимости иАПФ. Исследование включало 27 % больных СД типа 2. В ходе исследования было показано, что в группе пациентов, получавших кандесартан, отмечалось снижение риска развития СД типа 2 на 22 %.

Таким образом, данные рандомизированных клинических исследований показали высокую эффективность и переносимость различных препаратов из группы АРА в лечении больных с АГ, ИБС, с острым инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью. Практически все проведенные исследования включали больных с СД типа 2 (до 25-30 %), поэтому все результаты могут быть экстраполированы

и на них.

СД, НАУ (+ ЛГ) --- ► МАУ — ПУ Г \ПН t Диализ, смерть

ELHE
CALM, IDNT. RENAAL
MARVAL
DETAIL, IRMA-2
Рис.
10.32. АРА в профилактике и лечении заболеваний почек (рандомизированные клинические исследования)

2. АРА в печении патологии почек

Завершенных исследований, изучающих нефропротективные свойства группы АРА существенно меньше, чем таковых с использованием иАПФ, и это понятно, поскольку АРА еще очень молодая группа препаратов (рис. 10.32). В связи с тем, что иАПФ уже прочно вошли в практику эндокринологов и нефрологов как наиболее мощные нефропротекторы, вызывал интерес вопрос: вызывают ли аналогичный эффект препараты новой группы, блокирующие РАС на уровне АТ!-рецепторов, и каков этот эффект по сравнению с иАПФ?

Все исследования по изучению нефропротекгивных свойств АРА, завершившиеся к настоящему времени, касаются оценки их эффективности исключительно при ДН.

Несколько исследований ставили целью определить способность АРА предупредить прогрессирование наиболее ранней стадии ДН — МАУ — в стадии ПУ и ХПН. Базовыми испытуемыми препаратами были ирбесартан (исследование IRMA-2), телмисартан (DETAIL), вальсартан (MARVAL), кандесартан (CALM).

В плацебоконтролируемом исследовании IRMA-2 (Irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria) [ 120] оценивали динамику МАУ у 590 больных СД типа 2 на фоне лечения ирбесартаном в дозе 150 или 300 мг/сут. По истечении 2 лет наблюдения оказалось, что в сравнении с плацебо частота ПУ снизилась на 39 % на фоне применения ирбесарта- на в дозе 150 мг/сут и на 70 % — в дозе 300 мг/сут (рис. 10.33).

Более того, лечение ирбесартаном позволило снизить МАУ до нормальных значений экскреции альбумина с мочой (< 30 мг/сут) у 24 %

Контроль 150 мі 300 мі

(л=201) (л=195) (л=194)

Pnrving Н. Н ot ill New Engl. J. Med. 200t;345;870 878 Ирбесзртан

Рис. 10.33. Эффект ирбесартана у пациентов с СД типа 2 и МАУ (IRMA-2)

больных, получавших 150 мг/сут, и у 34 % больных, получавших 300 мг/сут. При этом САД и ДАД снижались в равной степени в обеих группах. Таким образом, был подтвержден дозозависимый анти- протеинурический эффект ирбесартана, независимый от его антигипертензивного эффекта.

Дополнительно в указанном исследовании в подгруппе пациентов анализировали темп снижения СКФ (в начале и через 2 года лечения), а также динамику альбуминурии через 1 мес. после отмены препарата [121]. В исследуемых группах темп снижения СКФ замедлился приблизительно в 2 раза. Отмена препарата привела к увеличению МАУ на 14 % выше исходных значений в группе плацебо, на 11 % — в группе, получавшей 150 мг ирбесартана, и оставалась ниже исходных значений на 47 % в группе, получавшей 300 мг ирбесартана (рис. 10.34). Этот эффект наблюдался, несмотря на повышение уровня АД в группах ирбесартана до исходных значений.

Полученные данные свидетельствуют о выраженном нефропротек- тивном эффекте ирбесартана как представителя класса АРА. Сохраняющийся антипротеинурический эффект даже после отмены препарата говорит о том, что структурные изменения в почках на стадии

МАУ могут быть обратимыми при длительном воздействии высокими терапевтическими дозами АРА.

В сравнительном исследовании MARVAL(Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus) [122] больные СД типа 2 (n = 332) в течение 6 мес. получали препарат из группы АРА вальсартан (в дозе 80-160 мг/сут) или АК амлодипин (в дозе 5-10 мг/сут). При абсолютно равном снижении уровня АД (САД на 10-11 мм рт. ст., ДАД на 7-8 мм рт. ст.) вальсартан значимо эффективнее снижал МАУ (на 44 % по сравнению с 8 % на амлодипине). При этом к нормальным значениям вернулась экскреция альбумина с мочой 30 % больных на вальсартане и только 14,5 % на амлодипине. Таким образом, исследование MARVAL еще раз продемонстрировало антипротеинурический эффект препарата из группы АРА, не зависимый от его антигипертензивного действия.

Одно из недавно завершенных исследований — TRENDY — показало, что механизм нефропротективного действия препаратов из группы АРА заключается в улучшении функционального состояния эндотелия почечных сосудов. В этом исследовании у больных СД 2 типа с микроальбуминурией (п = 96) сравнивали воздействие препарата из группы АРА телмисартана (Микардис) и иАПФ рамиприла на изменение почечного кровотока, сопротивление почечных сосудов и экс-

крецию альбумина с мочой через 9 недель лечения тем или другим препаратом. В обеих группах лечения отмечалось снижение сопротивления почечных сосудов, повышение почечного плазматока и снижение микроальубминурии, однако в группе, получавшей телмисартан эти положительные изменения были достоверно более выраженными. Возможно большая эффективность телмисартана по сравнению с рамиприлом в данном исследовании объясняется его большей липо- фильностью, соответственно лучшим проникновением в ткани и более полной блокадой РАС, повреждающей почечный эндотелий.

Долгое время оставался открытым вопрос о том, какая же группа препаратов — иАПФ или АРА — имеют преимущества в отношении нефропротекции у лиц с СД. В 2004 г. завершилось 5-летнее международное рандомизированное исследование DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And Enalapril) [123], в котором впервые сравнивалась не- фропротективная активность препарата из группы АРА телмисартана (в дозе 80 мг/сут) и препарата из группы иАПФ эналаприла (в дозе 20 мг/сут) у больных СД типа 2 с МАУ или ГТУ Это исследование также было первым, в котором динамическая оценка прогрессирования почечной патологии проводилась на основании прямого измерения СКФ. Величина снижения СКФ через 5 лет была сходной в обеих группах наблюдения: на 17 мл/мин/1,73м2 в группе, получавшей телмисартан, и на 15 мл/мин/1,73м2 в группе, получавшей эналаприл. При этом темп снижения СКФ в обеих группах к 3-му году наблюдения снизился до 2-3 мл/мин/год и оставался таковым до конца исследования (рис. 10.35).

Рис. 10.35. Динамика СКФ в исследовании DETAIL

Таблица 10.30. Исследования RENAAL и IDNT: сравнение конечных точек
Снижение ОР, %
Показатель RENAAL

(лозартан vs контроль)

IDNT

(ирбесартан vs контроль)

Развитие тХПН или смерть 16 (р = 0,02) 20 (р = 0,02)
Удвоение креатинина 25 (р = 0,006) 33 (р = 0,003)
Развитие тХПН 28 (р = 0,002) 23 (р = 0,07)
Смерть -2 (р = 0,88) 8 (р = 0,57)
Сердечно-сосудистые события и смертность 10 (р = 0,26) О

II

а.

on

Результаты исследования DETAIL показали, что у больных СД типа 2 с ДН применение телмисартана в дозе 80 мг/сут не уступает по эффективности нефропротекции иАПФ эналаприлом в дозе 20 мг/сут. Более того, переносимость телмисартана была выше, чем эналаприла: реже возникали побочные явления, в т. ч. и кашель. Кроме того, было отмечено достоверное и сопоставимое в обеих группах снижение сердечно-сосудистой смертности.

Два исследования (RENAAL и IDNT) ставили сходные задачи: оценить возможность замедления темпов прогрессирования ХПН до терминальной стадии и увеличения додиализного периода жизни у больных СД типа 2 с ХПН на фоне лечения препаратами из группы АРА — лозартаном (100 мг/сут) и ирбесартаном (300 мг/сут) [124, 73]. Оба исследования были плацебоконтролируемыми и продолжались 3,4 (RENAAL) и 2,6 года (IDNT). Критерии включения больных в оба исследования были сходными: больные СД типа 2 с ПУ и начальной ХПН (креатинин сыворотки крови от 1,5 до 3 мг%), не получающие иАПФ или АРА. Результаты обоих исследований представлены в табл. 10.30.

Таким образом, в обоих исследованиях показано очевидное преимущество назначения антагонистов АТ^рецепторов у больных СД типа 2 с уже имеющейся ХПН по сравнению со стандартным контролем АД, не включающем блокаторов РАС. Риск тХПН снижался на 28 и 23 % (RENAAL и IDNT соответственно), а следовательно, существенно продлевался додиализный период жизни больных СД.

После завершения вышеуказанных исследований АРА были признаны препаратами 1-го ряда выбора в лечении ДН у больных СД типа 2, в то время как иАПФ остались препаратами 1-го ряда выбора для лечения ДН при СД типа 1 [125]. Такое решение было связано с тем, что практически все рандомизированные клинические исследования по терапии ДН с использованием АРА были проведены только у больных СД типа 2 и не проводились у больных СД типа 1. И наоборот, нефропротективная активность иАПФ оценивалась в основном у больных СД типа 1 и только в 2 исследованиях (UKPDS и MICROHOPE) у больных СД типа 2. Учитывая сходные фармакодинамические эффекты иАПФ и АРА, особенно в отношении воздействия на ткань почек и почечную гемодинамику, Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов во 2-м пересмотре Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии счел целесообразным рекомендовать обе группы препаратов (иАПФ и АРА) как препараты 1-го ряда выбора для лечения диабетической нефропатии при любом типе СД [126].

В настоящее время, согласно общемировым этическим нормам, не разрешается проводить плацебоконтролируемых или сравнительных исследований у больных с ДН, если по условиям протокола они не должны получать блокаторы РАС. Показанием к назначению блокаторов РАС является любая стадия ДН (стадия МАХ ПУ и ХПН при уровне креатинина сыворотки крови не выше 300 мкмоль/л). При более высокой креатининемии вопрос о назначении блокаторов РАС решается индивидуально при строгом контроле за креатининемией и уровнем К+ сыворотки крови.

<< | >>
Источник: Дедов И.И., Шестакова М.В.. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. — М.: ООО «Меди- Д26 цинское информационное агентство»,2006— 344 с.: ил., табл.. 2006

Еще по теме Доказательная медицина об эффективности АРА при СД:

  1. Доказательная медицина об эффективности ББ при СД
  2. Доказательная медицина об эффективности АБ при СД
  3. Доказательная медицина об эффективности диуретиков при СД
  4. Доказательная медицина об эффективности иАПФ при СД
  5. Данные доказательной медицины
  6. РЕКОМЕНДАЦИИ, ОСНОВАННЫЕ НА ПРИНЦИПАХ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
  7. Применение анализа «стоимость-эффективность» в медицине
  8. Побічна дія АРА II
  9. Класифікації АРА I
  10. Противопоказания к применению АРА
  11. Взаємодія АРА II з іншими лікарськими засобами
  12. Коллектив авторов. Восстановительная медицина / под ред. В.Г. Лейзерман, О.В. Бугровой, С.И. Красикова. — Ростов н/Д: Феникс,2008. — 411 с. — (Медицина)., 2008
  13. Наумов Л. Б.. Учебные игры в медицине/ [Предисл Р. Ф. Жукова]. — Т.: Медицина, 1986(Є), 320 с. ил., табл., 1986
  14. Эффективность.