<<
>>

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Существуют наиболе частые причины развил АГ при сахарном диабете (см. таблицу).

Из приведенных данных видно, что основной причиной развития А Г при СД типа 1 является диабетическое поражение почек, при СД типа 2 — гипертоническая болезнь и изолированная систолическая гипертония [6].

К эндокринным причинам относятся: тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперкортицизм, альдостерома, феохромоцитома, акромегалия.

Необходимо помнить также о том, что АГ при СД может быть индуцирована злоупотреблением алкоголя или приемом некоторых лекарственных препаратов, повышающих АД, — глюкокортикоидов, контрацептивов.

Патогенез АГ при СД типа 1

При СД типа 1 генез АГ на 80-90 % связан с развитием ДН. Она наблюдается у 35-40 % больных СД типа 1 [7] и проходит несколько стадий: стадия МАУ, стадия ПУ и стадия ХПН. Повышение АД (> 130/80 мм рт. ст.) выявляется у 20 % больных с МАУ, у 70 % — на стадии ПУ и у 95-100 % — на стадии ХПН [3]. В наших исследованиях отмечена высокая корреляция между уровнем экскреции белка с мочой и степенью повышения АД.

Коэффициент корреляции АД с МАУ составил 0,62 (р 416 мкмоль/л у мужчин и > 387 мкмоль/л у женщин);

- 84 % лиц с гипертриглицеридемией (ТГ > 2,85 ммоль/л);

- 88 % лиц с низким уровнем ХС ЛПВП (< 0,9 ммоль/л у мужчин и < 1,0 у женщин);

- 66 % лиц с НТГ;

- 84 % лиц с СД типа 2 (при его диагностике по критериям: гликемия натощак > 7,8 ммоль/л и через 2 ч после нагрузки глюкозой >11,1 ммоль/л).

При сочетании СД типа 2 (или НТГ) с дислипидемией, гиперурикемией и АГ, т. е. с основными компонентами метаболического синдрома, частота выявления ИР составляла 95 %. Это свидетельствует о том, что, действительно, ведущим механизмом развития метаболического синдрома является ИР.

Роль ИР в развитии СД типа 2. ИР периферических тканей лежит в основе развития СД типа 2.

Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей [15]. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках, жировой ткани — в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, проводящему к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК поступают в печень, где становятся основным источником образования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). ИР ткани печени характеризуется сниженным синтезом гликогена и активацией распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток. Эти процессы в печени активируются вследствие отсутствия их подавления инсулином.

ИР периферических тканей предшествует развитию СД типа 2 и может выявляться у ближайших родственников больных СД типа 2, не имеющих нарушений углеводного обмена. Долгое время ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина (3-клетками поджелудочной железы (гиперинсулинемией), что поддерживает углеводный обмен в норме. Гиперинсулинемия приравнивается к маркерам ИР и считается предвестником СД типа 2. Впоследствии при нарастании степени ИР (3-клетки перестают справляться с увеличившейся

нагрузкой глюкозой, что приводит к постепенному истощению инсулинсекреторной способности и клинической манифестации СД. В первую очередь страдает 1-я фаза секреции инсулина (быстрая) в ответ на пищевую нагрузку, 2-я фаза (фаза базальной секреции инсулина) также начинает снижаться (рис. 3.3). Развившаяся гипергликемия еще больше усиливает ИР периферических тканей и подавляет инсулинсекреторную функцию (3-клеток. Этот механизм получил название глюкозотоксичностъ.

Предполагают, что феномен ИР имеет прочную генетическую основу, закрепленную в ходе эволюции.

Согласно гипотезе об «экономном генотипе», выдвинутой V. Neel в 1962 г. [16], ИР — это эво- люционно закрепленный механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода. Наличие ИР обеспечивало накопление энергии в виде отложений жира, запасов которого хватало на то, чтобы пережить голод. В ходе естественного отбора как наиболее целесообразные закреплялись те гены, которые обеспечивали ИР и накопление энергии. Гипотеза подтверждается в эксперименте на мышах, которых подвергали длительному голоданию. Выживали только те мыши, у которых имелась генетически опосредованная ИР [17]. В современных условиях в странах с высоким уровнем жизни, характеризующимся гиподинамией и высококалорийным питанием, сохранившиеся в генетической памяти механизмы ИР продолжают «работать» на накопление энергии, что ведет к абдоминальному ожирению, дислипидемии, АГ и, наконец, СД типа 2.

К настоящему времени накоплено достаточно данных, позволяющих утверждать, что ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия являются факторами риска ускоренного атерогенеза и высокой летальности от ИБС. Недавно завершилось крупное исследование IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), целью которого было оценить взаимосвязь между ИР (определяемой при внутривенном тесте толерантности к глюкозе) и сердечно-сосудистыми факторами риска в популяции лиц без СД и больных СД типа 2 [18]. В качестве маркера атеросклеротического поражения сосудов измерялась толщина стенки сонной артерии. В результате исследования выявлена четкая прямая зависимость между степенью ИР и выраженностью абдоминального ожирения, атерогенностью липидного спектра крови, активацией системы коагуляции, а также толщиной стенки сонной артерии как у лиц без СД, так и у больных СД типа 2. На каждую единицу ИР толщина стенки сонной артерии увеличивается на 30 мкм.

Существует немало клинических доказательств тому, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска ИБС у лиц без СД типа 2: исследования Paris prospective (около 7000 обследованных), Busselton (более 1000 обследованных) и Helsinki Policemen (982 обследованных) (метаанализ В.

Balkau и др. [19]). В последние годы аналогичная зависимость выявлена и у больных с СД типа 2 [20]. Этим данным есть экспериментальное обоснование. Работы R. Stout [21] свидетельствуют о том, что инсулин оказывает прямое атероген- ное действие на стенки сосудов, вызывая пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, синтез липидов в них, пролиферацию фибробластов, активацию свертывающей системы крови, снижение активности фибринолиза.

Таким образом, ИР и гиперинсулинемия привносят весомый вклад в прогрессирование атеросклероза как у лиц, предрасположенных к развитию СД, так и у больных СД типа 2.

Роль ИР в развитии АГ. Взаимосвязь гиперинсулинемии (маркера ИР) и эссенциальной АГ настолько прочна, что при высокой концентрации инсулина плазмы у больного можно прогнозировать развитие у него в скором времени АГ [22]. Причем эта связь прослеживается как у больных с ожирением, так и у лиц с нормальной массой тела.

Рис. 3.4. Роль ИР в патогенезе АГ при СД типа 2

Существует несколько механизмов, объясняющих повышение АД при гиперинсулинемии (рис. 3.4). Инсулин способствует активации симпатической нервной системы, повышению реабсорбции Na и жидкости в почечных канальцах, внутриклеточному накоплению Na и Са, инсулин как митогенный фактор активирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что ведет к утолщению стенки сосуда.

Стимуляция симпатической нервной системы (СНС). Способность инсулина активировать СНС установлена в 1980-х годах, когда в исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что длительная инфузия инсулина вызывает дозозависимое повышение уровня норадреналина приблизительно в 1,5-2 раза [23]. У больных СД типа 2 инфузия инсулина в течение 45 мин (в условиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа) повышала концентрацию норадреналина в артериальной крови на 64 % [24]. Максимальная стимуляция СНС наблюдается у лиц с ИР, ги- перинсулинемией и ожирением, у которых дополнительная инфузия инсулина уже не приводит к еще большей активации СНС [25].

В исследовании К. D. Ward [26] продемонстрирована прямая зависимость между концентрацией инсулина в крови, уровнем АД и экскрецией норадреналина с мочой, что лишний раз подтверждает

несомненную патогенетическую взаимосвязь между активностью СНС, гиперинсулинемией и АГ.

Механизм влияния инсулина на СНС до конца не ясен. Предполагают, что инсулин может активировать СНС путем прямого воздействия на ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер в перивентрикулярную область гипоталамуса, где, связываясь со своими рецепторами на поверхности нейронов, блокирует активность парасимпатической нервной системы и, напротив, активирует СНС [27]. G. М. Reaven [28] — основоположник синдрома ИР — предположил, что причиной гиперактивации СНС в условиях гипергликемии может быть повышенный метаболизм глюкозы в ядрах гипоталамуса, что тормозит передачу блокирующих импульсов на симпатические центры продолговатого мозга.

Не исключается также и опосредованная активация СНС включением барорецепторного ответа на вазодилатацию и гипотензию, вызванную инсулином.

Стимуляция СНС при гиперинсулинемии сопровождается увеличением сердечного выброса, повышением ОПСС, что неизбежно приводит к повышению АД. Одновременное снижение активности парасимпатической системы, вызванное гиперинсулинемией, увеличивает ЧСС.

Повышение реабсорбции Na и воды. Инсулин оказывает прямое воздействие на проксимальные канальцы почечных нефронов, повышая реабсорбцию Na и жидкости [29]. Помимо антинатрийуреза инсулин вызывает антикалийурез и антиурикозурию [30]. В условиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа экскретируе- мая фракция Na снижается на 20-30 % у здоровых добровольцев и на 40-50 % у больных СД типа 2 [31]. В результате увеличивается объем циркулирующей жидкости, что приводит к повышению сердечного выброса. По-видимому, с Na и водозадерживающим эффектом связано возникновение отеков у лиц с СД типа 1 в начале терапии инсулином (инсулиновые отеки).

Внутриклеточное накопление Na и Са.

Инсулин блокирует активность Na-K- и Ca-Mg-АТФазы клеточных мембран, что приводит к повышению внутриклеточного содержания Na и Са. Вследствие накопления этих электролитов в стенке сосудов повышается чувствительность сосудистых рецепторов к действию сосудосуживающих факторов.

Рис. 3.5. Атерогенные и антиатерогенные свойства инсулина

Утолщение стенки сосудов. Митогенные свойства инсулина обнаружены достаточно давно в серии экспериментальных работ R. W. Stout в 1970-1990-х годах [21], где было показано, что инсулин стимулирует клеточный рост, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов, приводит к утолщению их стенки.

Возникает несколько вопросов: почему острая гиперинсулинемия при внутривенном болюсном введении инсулина здоровым людям не повышает уровень АД? Как известно, инсулин обладает вазодилати- рующими свойствами и при внутривенном введении вызывает гипотонию [32]. Почему гиперинсулинемия, развившаяся вследствие инсу- линомы, также не приводит к повышению АД? Ответы на эти вопросы были получены при молекулярно-биологических исследованиях, которые показали, что инсулин может двояко действовать на эндотелий сосудов, вызывая либо их расширение, либо спазм [33]. В норме инсулин, связываясь со своими рецепторами на поверхности клеток эндотелия, может действовать двумя различными путями (рис. 3.5).

Первый путь — это активация секреции оксида азота (NO) через субстраты инсулиновых рецепторов 1 и 2 (IRS-1 и IRS-2) и фосфатидил-

инозитол-3-киназу (PI3-K). Этот механизм обеспечивает сосудорасширяющие и антиатерогенные свойства инсулина, участвует в инсулинзависимом транспорте глюкозы в клетки. Второй путь — реализация митогенных свойств инсулина через каскад посредников (ras, raf, МЕК), повышающих активность митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), что завершается пролиферацией и миграцией гладкомышечных клеток, активацией синтеза сосудосуживающего фактора эн- дотелина-1 и повышением АД. Оказалось, что в условиях ИР первый механизм не работает — именно этот путь резистентен к действию инсулина, следовательно, молекула N0 не синтезируется. В то же время второй механизм сохраняет свою высокую активность. Поэтому гипе- ринсулинемия, развивающаяся вследствие ИР (при метаболическом синдроме, СД типа 2, висцеральном ожирении), не только не снижает АД, а напротив, оказывает гипертензивное и атерогенное действие.

Остается неясным вопрос, почему, несмотря на такую тесную взаимосвязь между ИР и повышенным АД, не у всех лиц с эссенциаль- ной АГ отмечаются ИР и гиперинсулинемия? По данным Brunneck Study [14], у 40 % больных с АГ концентрация инсулина в плазме остается в пределах нормальных значений. Возможно, не у всех лиц, участвовавших в исследовании Brunneck, была именно эссенциаль- ная (наследственно предопределенная) АГ. Установлено, что АГ другой этиологии (почечная, реноваскулярная, первичный гиперальдостеронизм) не связана с ИР. Известно также, что не у всех лиц с ИР развивается АГ [34]. Предполагают, что возможна и обратная связь между ИР и АГ, т. е. ИР может развиваться вторично при длительном течении АГ. Отчасти эта гипотеза подтверждается в работе И. Е. Чазовой и В. Б. Мычки [35], где установлена достоверная взаимосвязь между длительностью течения АГ и выраженностью ИР. Этой гипотезе есть патофизиологическое объяснение: существует взаимосвязь между активностью РАС, уровнем АД и чувствительностью тканей к инсулину. Хорошо известно, что гиперактивность РАС стойко поддерживает высокое АД. Однако лишь недавно в эксперименте получены убедительные данные о том, что AT II дозозависимо ингибирует пострецепторную сигнальную систему инсулина (комплекс IRS-1 и IRS-2, связанный с PI3-K), реализующую гранспорт глюкозы в клетки и продукцию NO [36]. Одновременно AT II стимулирует систему МАРК, задействованную в осуществлении митогенной и пролиферативной ативности инсулина.

Рис. 3.6. Взаимосвязь ИР, СД типа 2, АГ и гиперактивности РАС

Таким образом, гиперактивность РАС и AT II вызывает резистентность тканей к антиатерогенному и гипотензивному действию инсулина, а также блокирует транспорт глюкозы в клетки, что может способствовать развитию НТГ, а затем и СД типа 2.

Очевидно, что эссенциальная АГ при СД типа 2 является отражением общего патофизиологического синдрома — синдрома ИР — основы развития как СД типа 2, так и АГ. В то же время сама ИР может быть следствием гиперактивности РАС, поддерживающей высокий уровень АД, или усиливаться при этой гиперактивности (рис. 3.6). Порочный круг замыкается, и разорвать его можно, воздействуя сразу на оба его компонента — устраняя ИР (бигуаниды, тиазолидин- дионы) и блокируя высокую активность РАС (иАПФ, антагонисты рецепторов AT II).

<< | >>
Источник: Дедов И.И., Шестакова М.В.. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. — М.: ООО «Меди- Д26 цинское информационное агентство»,2006— 344 с.: ил., табл.. 2006

Еще по теме ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ:

  1. Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
  2. Этиология и патогенез
  3. Этиология и патогенез
  4. Этиология и патогенез
  5. Этиология и патогенез
  6. Этиология и патогенез
  7. Этиология и патогенез
  8. Этиология и патогенез
  9. Этиология, патогенез.
  10. Этиология и патогенез
  11. Этиология и патогенез
  12. Этиология и патогенез