<<
>>

Ген субъединицы Р3 белка G (GNB3)

Субъединица (З3, кодируемая геном GNB3, входит в состав белка G, состоящего из трех разных, связанных нековалентно субъединиц (а, (3 и у). Название многочисленных белков (белки G), входящих в это семейство, связано с тем фактом, что все белки этого семейства связывают гуанозинтрифосфат (GTP) и расщепляют его до гуанозин- дифосфата (GDP).

К настоящему времени у человека обнаружено как минимум 16 различных типов а-субъединиц, 5 типов (3-субъединиц и 12 типов у-субъединиц [47]. Все белки G относятся к так называемым пропеллерным рецепторам, и при анализе их пространственной организации можно условно выделить 7 лопастей пропеллера.

Белки G расположены главным образом в плазматической мембране, и их функцией является передача внешних сигналов, полученных этими интегральными белками мембран, внутриклеточным регуляторным белкам, входящим в цепь передачи соответствующего сигнала [48, 49]. (3- и у-субъединицы образуют стабильный функциональный димер, и от того, какие именно (3- и у-субъединицы входят в состав димера, зависит специфичность конкретного полного комплекса (белок G) при передаче сигнала.

Активация рецептора происходит в тот момент, когда а-субъеди- ница освобождает связанный GDP в обмен на GTP, что, собственно, и вызывает диссоциацию а-субъединицы и димера, состоящего из (3- и у-субъединиц ((Зу-димер). В диссоциированном состоянии как а-субъединица, так и (Зу-димер может активировать или ингибировать действие многих внутриклеточных регуляторных белков, к которым относятся белки ионных каналов, фосфолипазы, изоформы аденилатциклазы, киназы типа PI3 и МАР, а также ряд других сигнальных факторов [50]. Благодаря присущей ей СТРазной активности а-субъединица расщепляет GTP до GDP. После этого а-субъединица и (Зу-димер реассоциируют в полный комплекс, который вновь становится готовым для следующего цикла активации.

Таким образом, активация белка G может рассматриваться как стадия, лимитирующая скорость передачи сигнала внутрь клетки, т. е. своего рода «бутылочное горлышко». В силу этого вполне оправданным выглядит предположение, что наличие мутаций или полиморфизмов, влияющих на функции различных субъединиц белка G или на уровень их экспрессии, может вызывать существенные изменения в эффективности передачи сигнала внутрь клетки. Особенно важно подчеркнуть тот факт, что эти эффекты могут наиболее ярко проявляться в фармакогенетике. Общеизвестно, что генетические особенности организма существенно влияют на подбор оптимальных доз и эффективность действия многих лекарственных препаратов. Вполне возможно, что действие многих препаратов осуществляется через активацию одного из подтипов белков G, которых, по всей видимости, существует от нескольких десятков до нескольких сотен.

К настоящему времени установлено, что именно белки G опосредуют передачу внутрь клеток сигналов, контролирующих тонус сосудов, а также пролиферацию многих типов клеток. Кроме того показано, что именно через белки G осуществляется активация многих сигнальных цепей, в т. ч. и (3-адренергического сигнального пути.

В кодирующей последовательности гена GNB3, кодирующего субъединицу типа (З3, обнаружен однонуклеотидный полиморфизм С/Т в экзоне 10 в положении 825 по последовательности мРНК (положение 5500 по геномной ДНК). Хотя в обоих случаях кодируется одинаковая аминокислота серин (Ser), в клетках носителей аллеля Т была обнаружена укороченная субъединица (З3, получившая обозначение G(33s [51]. Детальное изучение нуклеотидных последовательностей гена GNB3 позволило установить, что наличие остатка Т в положении 825 каким-то образом коррелирует с прохождением альтернативного варианта сплайсинга (удаления интронов), при котором используется обычно «молчащий» участок сплайсинга внутри экзона 9. Этот участок взаимодействует с участком сплайсинга на З’-конце экзона 8, и таким образом в клетках носителей аллеля Т из мРНК гена GNB3 удаляется дополнительный фрагмент длиной 123 н.

п., что приводит к синтезу укороченной на 41 аминокислоту субъединицы (ї3 (G(i3s).

Точный механизм реализации альтернативного механизма сплайсинга до сих пор не выяснен, однако установлено, что 3 однонуклеотидных полиморфизма, 2 из которых расположены в интроне 9 и 1 — в промоторной области, находятся в полном неравновесии по сцеплению с полиморфизмом С825Т [52, 53]. Кроме того, расчет вторичной структуры пре-мРНК для 2 вариантов гена показал, что конформации этих вариантов существенно различаются [53]. По всей видимос- 6. 3-278 ти, вероятность реализации одного из вариантов сплайсинга зависит от вторичной структуры пре-мРНК, которая в свою очередь определяется наличием определенных нуклеотидов в полиморфных участках интрона 9 и экзона 10.

Следует отметить, что в клетках носителей генотипа ТТ реализуются оба варианта сплайсинга и, соответственно, синтезируются оба варианта (3,-субъединицы: Gp3 и G(33s, различающиеся по длине на 41 аминокислоту. Сравнение рассчитанных пространственных структур этих двух вариантов показало, что в отличие от структурной организации в виде пропеллера с 7 лопастями, характерной для субъединицы G(33, у субъединицы G(33s отсутствует одна из лопастей предполагаемой пропеллерной структуры.

В ряде работ было показано, что аллель 825Т ассоциирован с усиленной активацией белка G и, как следствие этого, с усиленной передачей сигнала внутрь клетки. А это в свою очередь сопровождается ускорением роста клеток и их пролиферации. Другим проявлением повышенной активности белка G, содержащего субъединицу G(33s (кодируемую аллелем 825Т), является активация систем транспорта ионов Na+ внутрь клеток, а протонов в противоположном направлении. Этот процесс осуществляется семейством белков NHE (от англ. Na’-H*-exchanger) и играет важную роль в поддержании необходимого уровня pH как внутри клеток, так и в митохондриях по отношению к цитоплазме. Показано, что активность натриево-протоновых ионообменников (NHE), которая регулируется с помощью белка G, увеличена у пациентов с эссенциальной АГ.

Гипертония, зависимая от соли (хлорид натрия) наблюдается приблизительно у 50 % пациентов с эссенциальной АГ и представляет собой смешанный фенотип, в формировании которого наряду с факторами окружающей среды существенную роль играют генетические факторы.

Ассоциации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с эссенциальной АГ посвящены многочисленные исследования. Однако сравнительная интерпретация этих исследований затруднена вследствие различий в определении нормального и повышенного давления, использованных в разных исследованиях. Тем не менее большинство исследований, проведенных у европейцев, подтверждает ассоциацию полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с эссенциальной АГ (табл. 6.2). Особенно надежно это было показано в 2 исследованиях больших группах больных АГ немецкой [52, 53] и бельгийской популяций [54].

Таблица 6.2. Ассоциация полиморфного маркера С825Тгена GNB3 с эссенциальной АГ в европейских популяциях
Страна Тип исследования п Ассоциа

ция

нд,

мм рт. ст.

АГ,

мм рт. ст.

Источ

ник

Германия Случай/контроль 853 Есть S120/80 >140/90 51
Австралия Случай/контроль 305 Есть ? ? 55
Германия Комплексное 608 Есть с АГ в восточно-азиатских популяциях, существенно более противоречивы. В двух работах в больших группах японской популяции больных с АГ (718 и 762) и индивидов без АГ (515 и 352) авторам не удалось обнаружить ассоциации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с АГ [59, 60].
Однако в относительно небольшом исследовании (180 больных с АГ и 179 без АГ) японской популяции ассоциация была выявлена, и величина OR составила 1,8 [61]. В недавнем большом исследовании (1900 японских пациентов) также не удалось отметить ассоциации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с АГ [62]. Тем не менее в другом исследовании 806 индивидов японского происхождения обнаружено достоверное увеличение САД, но не ДАД у носителей аллеля 825Т [63].

Ассоциация с АГ 33 однонуклеотидных полиморфных маркеров, принадлежащих к 27 генам, также была изучена на большой группе (1940) индивидов японского происхождения [64]. Полиморфные маркеры только 2 генов были достоверно ассоциированы с АГ у мужчин: С825Т гена GNB3 и G190A гена CCR2, кодирующего рецептор хемо- кинов типа 2. У женщин ассоциация с АГ была обнаружена только в случае полиморфного маркера G(-238)A гена TNF, кодирующего фактор некроза опухолей. Однако во вскоре последовавшем исследовании, проведенном также на большой группе (2621) индивидов японского происхождения, ассоциация с АГ полиморфного маркера С825Т гена GNB3 подтверждена не была [65].

В большинстве исследований индивидов китайского происхождения также не выявлено ассоциации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с АГ [66-68]. Единственное исключение — это исследование потомков 1-го поколения от родителей с АГ и без клинических признаков А Г. В этом случае авторам удалось обнаружить достоверную ассоциацию полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с АГ [69]. Идеология этой работы аналогична исследованию, проведенному на австралийских семьях [55]. Суммируя полученные результаты, можно уверенно утверждать, что в европейских популяциях получены надежные и многократно подтвержденные доказательства ассоциации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с АГ. Результаты исследований восточно-азиатских популяций совпадают меньше. Наиболее вероятно, что аллель 825Т гена GNB3 ассоциирован с определенной формой АГ, которая более распространена среди европейских популяций, чем среди восточно-азиатских. Действительно, Шункерт и со- авт. [52] уже высказывали предположение, что аллель 825Тгена GNB3 ассоциирован с АГ главным образом у индивидов, для которых характерно низкое содержание ренина.

Интересно отметить, что Ванг и соавт. [67] обнаружили повышенный уровень альдостерона и пониженную активность фермента, превращающего AT I, у китайских пациентов — носителей генотипа ТТ гена GNB3. Эти данные в какой-то мере коррелируют с данными Шун- керта и соавт. [52], полученными у пациентов с низким содержанием ренина.

<< | >>

Еще по теме Ген субъединицы Р3 белка G (GNB3):

  1. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА
  2. 37.Протишомикробны# средства, угнетающие синтез белка внутри микробной клетки: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетин ы
  3. Содержание белков, жиров, углеводов, минеральных веществ и микроэлементов в различных пищевых продуктах. Основные пути их поступления в организм.Содержание белка в пищевых продуктах
  4. Заключение
  5. Этиология
  6. Очистка, определение аминокислотной последовательности и клонирование липокортина
  7. Натриевые каналы
  8. Наследственный нефрит. Синдром Альпорта
  9. Патогенез
  10. Лечение
  11. Внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов
  12. Этиология
  13. Р-Талассемия