<<
>>

Гены адренергических рецепторов

Общепринято, что уровень давления крови определяется 2 основными факторами: объемом сердечного выброса и сопротивлением периферических сосудов, причем оба эти фактора находятся под жестким контролем симпатической нервной системы [85]. Передача сигналов осуществляется через адренергические рецепторы, связывающие катехоламины. Все адренергические рецепторы представляют собой трансмембранные G-белки, состоящие из 7 доменов. В качестве источника энергии они используют гуанозинтрифосфат (GTP). Разные члены этого большого семейства экспрессируются в разных типах клеток.

Ген Р'-адренергического рецептора (ADRB1). В частности, Р1 -адренергический рецептор экспрессируется в миоцитах сердца [86]. Его активация увеличивает силу и частоту сокращений сердечной мышцы. Следует отметить, что p-блокаторы (ББ), широко используемые при терапии АГ, блокируют именно (^-адренергический рецептор [85].

Ген, кодирующий (3,-адренергический рецептор (ADRB1), расположен на хромосоме 10 и внутри кодирующих последовательностей этого гена обнаружено 2 однонуклеотидных полиморфизма, которым соответствуют 2 аминокислотных полиморфизма — Ser49Gly и Arg389Gly [87]. Участок белка, в котором расположен полиморфизм Arg389Gly, находится в цитоплазме, во внутриклеточном С-концевом фрагменте белка, который прилегает к 7-му трансмембранному домену рецептора, функцией этого домена является связывание GTP. В условиях in vitro показано, что в клетках с изоформой, содержащей остаток Arg в положении 389, имеет место более высокий уровень активации аденилатциклазы под действием изопротеренола, чем в случае изоформы Gly389 [88]. Участок белка, в котором расположен полиморфизм Ser49Gly, находится во внеклеточном N-концевом фрагменте рецептора, и о его возможном функциональном значении в настоящее время ничего не известно.

Только в одном исследовании шведской популяции показана ассоциация гена ADRB1 с АГ [89], причем оно было основано как на сравнении частот аллелей и генотипов в группах с АГ (п = 292) и без АГ (п = 265), так и на анализе уровня АД и ЧСС у сибсов — носителей различных генотипов. Носители аллеля Arg полиморфного маркера Arg389Gly гена ADRB1 имели существенно более высокий риск развития АГ, чем носители аллеля Gly [89]. Ассоциации с АГ полиморфного маркера Ser49Gly гена ADRB1 в этой работе обнаружить не удалось. Исследование, выполненное в японской популяции, показало тенденцию к ассоциации полиморфного маркера Arg389Gly гена ADRB1 с АГ у мужчин [90].

Ген Р -адренергического рецептора (ADRB2). Много работ посвящено ассоциации с АГ гена, кодирующего (3,-адренергический рецептор (ADRB2). В значительной мере этот интерес вызван тем, что в одном из первых геномных поисков было обнаружено сцепление с АГ области 5q31-5q34 [91]. Оказалось, что в этом районе хромосомы 5 расположены 3 гена, кодирующие адренергические рецепторы (3, и а]Ь (ADRA1B), а также рецептор допамина Dl (DRD1).

Более 10 полиморфизмов обнаружено в кодирующих последовательностях и промоторной области гена ADRB2, однако в большинстве исследований использовались три из них: Argl6Gly, Gln27Glu и Т(-49)С. Последний полиморфизм расположен в положении -49 от кодона ATG. Несколько работ были посвящены изучению ассоциации этих полиморфных маркеров с АГ, однако полученные результаты весьма противоречивы. Использование метода TDT (неравновесное наследование аллелей) позволило выявить ассоциацию с АГ полиморфного маркера Argl6Gly [92].

Повышенный риск развития АГ отмечен у носителей аллеля Gly полиморфного маркера Argl6Gly в норвежской [93] и шведской [94] популяциях, а также у негров Карибских островов [95].

В то же время никакой ассоциации полиморфных маркеров гена ADRB2 не обнаружено в итальянской (Argl6Gly и Gln27Glu) и польской (Argl6Gly, Gln27Glu и Thrl64Ile) популяциях [96, 97]. При этом следует отметить, что в польском исследовании в случае полиморфного микросателлитного маркера D5S1480, расположенного в непосредственной близости к гену ADRB2, выявлены выраженное сцепление и ассоциация с АГ [97]. Существует несколько возможных объяснений этих противоречий. Во-первых, ген ADRB2 действительно может определять предрасположенность к АГ в ряде изученных популяций, однако полиморфные маркеры, использованные в большинстве работ, не относятся к функционально важным и только находятся в неравновесии по сцеплению с функционально важными полиморфизмами этого гена.

Второе возможное объяснение основано на учете того, что к функционально важным могут относиться несколько полиморфизмов гена ADRB2. В таком случае в формирование генетической предрасположенности к АГ существенный вклад будут вносить не аллели отдельных маркеров, а гаплотипы, в состав которых входят определенные аллели нескольких маркеров. И наконец, третья возможность — это наличие другого гена, расположенного рядом и определяющего предрасположенность к АГ. Это вполне может быть один из генов, кодирующих а|Ь-адренергический рецептор (ADRA1B) или же рецептор допамина Dl (DRD1).

Ген /3-адренергического рецептора (ADRB3). Ген ADRB3 расположен в области 8р12-р11.2 и экспрессируется главным образом в ади- поцитах. (З3-адренергический рецептор играет важную роль в процессах липолиза, индуцируемого катехоламинами. Существует точка зрения, что именно генетически обусловленные варианты этого гена отвечают за популяционное разнообразие и индивидуальные различия в эффективности использования жиров и типе распределения жировых накоплений в теле. Внутри кодирующей последовательности этого гена обнаружен однонуклеотидный полиморфизм, которому соответствует аминокислотный полиморфизм Trp64Arg [98].

Ассоциация полиморфного маркера Trp64Arg гена ADRB3 изучалась главным образом у больных с ожирением, пониженной чувствительностью к действию инсулина и ранним развитием СД типа 2. Тем не менее существует несколько работ, в которых предпринимались попытки выявить ассоциацию этого маркера с АГ. В исследовании двух небольших групп японских больных СД типа 2, у части из которых (и = 37) наблюдалась АГ, а у других (п = 46) было нормальное АД, ассоциации с АГ полиморфного маркера Trp64Arg гена ADRB3 обнаружено не было [99]. В то же время у двух групп пациентов с АГ (п = 213) и без нее (п = 271) с острова Сардиния была обнаружена ассоциация полиморфного маркера Trp64Arg с АГ [100]. Аналогичные результаты получены и у немецких больных (п = 417) с СД типа 1 [101]. К этим результатам следует подходить осторожно, т. к. в ассоциативных исследованиях трудно разделить вклад, который вносит ген ADRB3 в развитие АГ, и тот вклад, который он вносит в развитие ожирения, пониженной чувствительности к действию инсулина и раннему развитию СД типа 2, а, как известно, у пожилых пациентов эти заболевания часто развиваются параллельно.

Ген а 1Ь-адренергического рецептора (ADRA1B). Ген ADRA1B расположен в области 5q31-5q34 рядом с генами, кодирующими (^-адренергический рецептор (ADRB2) и рецептор допамина Dl (DRD1). Высокий уровень экспрессии этого гена наблюдается в гладкомышечных клетках сосудов. В кодирующей последовательности гена ADRA1B обнаружен однонуклеотидный полиморфизм, которому соответствует аминокислотный полиморфизм Arg492Cys [102]. Полиморфный маркер Arg492Cys гена ADRA1B использовали для изучения ассоциации с АГ среди европейцев и негров, проживающих в США [102]. Ассоциации с АГ в обеих группах обнаружено не было, однако были выявлены значительные межрасовые отличия в частотах аллелей.

Ген а2Ь-адренергического рецептора (ADRA2B). Ген ADRA2B расположен на хромосоме 2. В 3-й внеклеточной петле этого рецептора расположен блок из 12 остатков глутаминовой кислоты в положении 297-309. Обнаружены 2 аллельные формы этого рецептора, содержащие 12 или 9 остатков глутаминовой кислоты. На основе этого полиморфизма был разработан полиморфный маркер I/D [103], который использовали для изучения ассоциации с АГ в трех различных популяциях. В популяции США [103] и в финской популяции [104] ассоциации обнаружено не было, а в популяции Южной Швеции отмечена ассоциация полиморфного маркера І/D гена ADRA2B с АГ, но только после исключения из исследования пациентов с СД типа 2 [105].

<< | >>
Источник: Дедов И.И., Шестакова М.В.. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. — М.: ООО «Меди- Д26 цинское информационное агентство»,2006— 344 с.: ил., табл.. 2006

Еще по теме Гены адренергических рецепторов:

  1. ВЛИЯНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ а- И ^-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ НА ВЕЛИЧИНУ АНАФИЛАКТИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ ОРГАНОВ МОРСКОЙ СВИНКИ
  2. II. Кининовые рецепторы и сопряжение рецептор-эффектор X. П. РАНГ (Н.Р. RANG)
  3. Рецепторы клеточной поверхности Иммуноглобулиновые рецепторы
  4. Адренергические механизмы
  5. Лекция № 4. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  6. 8.Адренергические средства
  7. Гены аддуцина [ADD1, ADD2 и ADD3)
  8. Другие гены-кандидаты, полиморфные маркеры которых использовали для поиска ассоциации с АГ
  9. Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
  10. Классификация адренергических средств
  11. Фармакологическаяи характеристика адренергических средств
  12. Гены РАС, химазы, синтетазы альдостерона и эндотелиальной NO-синтетазы
  13. Рецепторы
  14. Афферентные рецепторы
  15. 11.1. РЕЦЕПТОРЫ
  16. IgE-рецепторы
  17. Дофаминовые рецепторы