<<
>>

ІНГІБІТОРИ АНГЮТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮВАЛЬНОГО ФЕРМЕНТУ В КАРДІОЛОГІ

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) - новий клас ліків, які стали використовувати для лікування серцево-судинних хвороб протягом останніх 25 років. Після експериментальних і клінічних досліджень вважали, що перший препарат із групи ІАПФ - каптоприл - буде ідеальним медикаментом для лікування хворих на АГ з високою активністю реніну.

В процесі подальших досліджень було встановлено, що каптоприл має гіпотензивну дію, незалежно від рівня реніну плазми. Поступово знання про механізм дії ІАПФ розширювались паралельно із синтезом нових препаратів. Каптоприл, еналаприл і їх аналоги знайшли своє місце в лікуванні ХСН, ІХС, АГ тощо.

Механізм дії ІАПФ. Ключова роль в системі ренін-ангіотензин- альдостерон належить ангіотензину II (А II), який утворюється з ангіо- тензину І за допомогою ангіотензинперетворювального ферменту (мал. 16.1). А ІІ викликає такі біологічні ефекти: стимулює секрецію альдостерону наднирковими залозами, сприяє виходу норадреналіну з симпатичних нейронів, пригнічує синтез вазодилататорних субстанцій (простагландинів, кінінів) за рахунок інактивації брадикініну, стимулює розвиток сполучної тканини в міокарді. Поряд з цим, А II впливає на пресорну активність гладких м’язів артерій, периферичну і центральну нервову систему. Підвищена продукція альдостерону призводить до затримки натрію і води в організмі, збільшення об’ єму циркулюючої крові і вазоконстрикції. Високий рівень А II в крові і тканинах підсилює синтез білків і РНК, що сприяє проліферації і гіпертрофії м’язових волокон , в тому числі гіпертрофії кардіоміоцитів.

Дослідженнями встановлено, що А II утворюється з неактивного ангіотензину І під впливом ангіотензинперетворювального ферменту (пептидилпептази, кінази II) не тільки в нирках, але і в інших тканинах, зокрема, в судинній стінці, міокарді, нервових клітинах. Це так звана локальна тканинна система ренін-ангіотензин.

В судинах є рецептори до А II. Через стимуляцію периферичної нервової системи він сприяє виділенню норадреналіну і збільшує біосинтез останнього, вихід кате- холамінів з мозкового шару надниркових залоз. Одночасно збільшується продукція антидіуретичного гормону.

Підвищення активності системи ренін-ангіотензин-альдостерон має місце при АГ різного генезу, ХСН і ІМ з СН. ІАПФ гальмують перетворення неактивного ангіотензину І в потужний судинозвужувальній А ІІ шляхом блокування активності ангіотензинперетворювального

Мал. 16.1. Механізм дії ангіотензину ІІ.

ферменту (мал. 16.2). При цьому в плазмі крові знижується вміст альдостерону, вазопресину зі збільшенням реніну і ангіотензину І. Одночасно стимулюється синтез оксиду азоту (NO) і брадикініну з пригніченням інактивації останнього. Під впливом вазодилатуючого меді-

Мал. 16.2. Дія ІАПФ на системуренін-ангіотензин-альдостерон.

атора NO покращується функція ендотелію судин зі збільшенням продукції простагландинів вазодилатуючої дії. Пригнічення проліферації судинних гладких м’язів, зниження агрегації і адгезії тромбоцитів попереджує ремодуляцію судин при АГ.

Із допоміжних впливів ІАПФ вкажемо на зниження виділення но- радреналіну з надниркових залоз та закінчень симпатичних нервів, пригнічення синтезу альдостерону зі збільшенням натрійурезу, діурезу і зменшення об’єму циркулюючої крові. Вищезгадані зміни призводять до зниження периферичного опору судин і АТ за рахунок пригнічення стимуляції гладких м’язів А ІІ. Отже, ІАПФ є досить сильними артеріовенозними вазодилататорами. Їх гіпотензивна дія і релаксація судин сприяють регресу гіпертрофії міокарда ЛШ і сповільнюють розвиток фіброзу, що особливо важливо для хворих з АГ і ХСН.

Вивільнення NO при пригніченні активності ангіотензинперетво- рювального ферменту сприяє відновленню регуляції тонусу вінцевих судин серця при ішемії міокарда. Механізм антиангінальної дії ІАПФ полягає в розширенні коронарних судин, зменшенні перед- і післянаван- таження на серце. Під впливом ліків знижується ризик виникнення гіпо- магніємії і виділення ендотеліну ендотелієм при одночасному пригніченні підвищеної активності нейрогуморальної системи у хворих на ІХС. У кінцевому результаті вищезгадані процеси попереджують розрив атеросклеротичної бляшки і прогресування атеросклерозу.

Як відомо, недавно відкритий натрійуретичний гормон передсердь виділяється в кров у великій кількості при перевантаженні серця об’ємом і перерозтягненні передсердь (дилатації). Вищезгаданий гормон має сильний натрійуретичний і діуретичний ефект, при цьому одночасно пригнічується система ренін-ангіотензин-альдостерон. ІАПФ підвищують активність натрійуретичного гормону передсердь і сприяють його виділенню в кров. Одночасно вони гальмують біосинтез альдостерону. Такі конкретні механізми натрійуретичної і діуретичної дії ІАПФ.

Вплив ІАПФ на нирки реалізується через зниження вмісту альдостерону в крові при гальмуванні біосинтезу А II. При цьому покращується нирковий кровотік, плазмотік і клубочкова фільтрація. Зниження антидіуретичного і антинатрійуретичного впливу А II на видільну функцію нирок поряд зі стимуляцією активності натрійуретичного гормону передсердь при лікуванні ІАПФ призводять до підсилення натрійурезу і діурезу. При цьому навіть без діуретиків зменшується вміст натрію як в плазмі крові, так і в тканинах.

При гіпокаліємії і гіпоренінемії ІАПФ затримують калій в організмі, не впливаючи негативно на функцію нирок, і підсилюють виведення натрію з організму. Саме в цьому проявляється їх слабкий антиарит- мічний ефект у хворих на ІХС і ХСН. Потрібно пам’ятати, що функція нирок може погіршуватись при лікуванні ІАПФ хворих з хронічною нирковою недостатністю. Це проявляється підвищенням вмісту в плазмі крові креатиніну і сечовини. У таких випадках доцільно зменшувати добову дозу препарату і збільшувати інтервали між його введеннями. Погіршення функції нирок при лікуванні ІАПФ може настати у хворих з реноваскулярною АГ, стенозом ниркових артерій, при трансплантації нирки.

ІАПФ суттєво не впливають на гемокоагуляцію крові, сприяють нормалізації і позитивному балансу калію в організмі.

В експерименті встановлено, що вони знижують рівень ліпідів у плазмі крові внаслідок зниження рівня загального холестерину і активності симпатоадреналової системи. Не відмічено їх негативного впливу на мозковий кровообіг, в тому числі при атеросклерозі мозкових судин.

Дослідженнями, виконаними на кафедрі кардіології Тернопільського медичного інституту (О.М. Барна, В.А. Скибчик), встановлено, що каптоприл (капотен) у хворих на АГ та ІХС у 50 % випадків викликає регрес гіпертрофії міокарда ЛШ зі зменшенням розмірів його порожнини. Одночасно знижується внутрішньоміокардіальне напруження з покращенням коронарного кровообігу. При зменшенні ЧСС і зниженні периферичного опору судин збільшується серцевий викид і серцевий індекс. Пригнічення активності ліпопероксидації супроводжується підвищенням антиоксидантного захисту організму і зниженням концентрації в плазмі крові атерогенних ліпопротеїдів.

Таким чином, позитивний вплив ІАПФ на серцево-судинну систему у хворих на АГ, ІХС і ХСН реалізується через такі механізми:

1) покращення коронарного кровообігу, зниження периферичного опору судин, зменшення перед- і післянавантаження на серце шляхом гальмування синтезу А II в тканинах з пригніченням вазоконст- рикції;

2) регрес гіпертрофії міокарда ЛШ з відновленням інотропної реактивності міокарда на адренергічну регуляцію;

3) попередження дилатації порожнин серця з підсиленням його насосної функції;

4) профілактику аритмій, в тому числі фатальних, у зв’язку зі зниженням гіперкатехолемії, дефіциту калію і маси міокарда ЛШ;

5) кардіопротекцію зі зниженням потреби міокарда в кисні, ЧСС і AT. За рахунок вказаних механізмів суттєво покращується працездатність хворого, якість його життя і прогноз захворювання.

Побічні ефекти ІАПФ діагностують у 2-10 % всіх випадків при тривалому лікуванні. Як правило, ІАПФ хворі переносять добре і тільки в окремих випадках змушені відмовитись від їх прийому. До побічних ефектів належать сухий кашель (5-15 %), артеріальна гіпотензія (210 %), гіперкаліємія (до 6 %), зменшення кліренсу креатиніну (до 6 %), кардіалгії. Рідко (до 1-2 %) бувають гостра ниркова недостатність, тахікардія, алергічні висипання, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, підвищення активності трансаміназ, бронхоспазм, фотосенсибілізація. Як виняток, можливі ангіоневротичний набряк, агранулоцитоз, гепатит, лімфаденопатія.

Артеріальну гіпотензію частіше діагностують у хворих з ХСН при застосуванні активної попередньої терапії діуретиками. У зв’язку з цим в таких випадках лікування починають з відміни діуретика протягом 12 діб і застосування малих доз каптоприлу чи еналаприлу. Гіпотензивну дію ІАПФ підсилюють алкоголь і трициклічні антидепресанти. Оскільки при тривалій терапії ІАПФ можливе підвищення рівня креатині- ну в плазмі, особливо при хронічних хворобах нирок, то на початку лікування рекомендується щомісячний контроль. Якщо концетрація кре- атиніну в плазмі перевищує 0,2 ммоль/л, то доцільно або відмінити препарат, або суттєво знизити добову дозу з наступним контрольним аналізом видільної функції нирок. Гостра ниркова недостатність розвивається при двосторонньому стенозі ниркових артерій, на фоні високих доз діуретиків або при надмірній вазодилатації чи гіповолемії. Ангіоневро- тичний набряк може виникнути на будь-якому етапі лікування ІАПФ.

Для профілактики гіперкаліємії недоцільно комбінувати ІАПФ з препаратами калію або калійзберігаючими діуретиками (верошпірон, альдактон, тріамтерен тощо). Оптимальною у хворих з набряковим синдромом є їх комбінація з салуретиками (гіпотіазид, клопамід, фуро- семід). У цьому випадку не розвивається ні гіпо-, ні гіперкаліємія. Досить рідко при довготривалому прийомі ІАПФ буває позитивна реакція на наявність ацетону в сечі.

До побічних реакцій належить сухий доброякісний кашель внаслідок порушення обміну брадикініну, який спричиняє дискомфорт. Лейкопенія зустрічається у випадку комбінації ІАПФ з імунодепре сайтами, новокаїнамідом, глюкокортикоїдами. Неврологічні розлади бувають дуже рідко, проявляються утрудненнями в керуванні автомобілем, тремором, запамороченням.

Показання і протипоказання до призначення ІАПФ. У міру накопичення нової інформації розширюються наші знання щодо використання цієї досить перспективної групи ліків в кардіології. ІАПФ показані хворим на АГ різного генезу від помірної до тяжкої форми у вигляді як монотерапії, так і в складі комплексної медикаментозної терапії. Вони знайшли також широке використання в лікуванні ХСН різного генезу і тяжкості від І до IV ФК.

Насамперед ІАПФ показані хворим з безсимптомною систолічною дисфункцією ЛІІІ і ФВ менше 40 %. Терапія проводиться як моно- терапія. Саме ІАПФ у таких осіб попереджують прогресування СН і покращують виживання. Немає достовірних даних про суттєву ефективність ліків при діастолічній дисфункції міокарда. Протягом останніх 15 років все ширше застосовують ІАПФ у хворих на гострий ІМ з систолічною дисфункцією ЛШ при ФВ менше 40-45 %, СН ІІ чи ІІІ ФК за Кілліпом.

Окрім АГ, ХСН і ІМ з СН, показаннями для застосування ІАПФ є ІХС із СТ, діабетична нефропатія, гіпертензивне серце, атеросклероз з синдромом переміжної кульгавості.

Тривале, правильно підібране індивідуальне лікування ІАПФ суттєво знижує ризик розвитку застійної СН, хронічної ниркової недостатності, повторного ІМ і нестабільної СТ Нерідко настає стабілізація АТ і СН. В результаті покращується якість життя хворих, продовжується його тривалість і знижується смертність.

Абсолютними протипоказаннями до прийому ІАПФ є алергія до ІАПФ, трансплантація нирки, односторонній чи двосторонній атеросклероз ниркових артерій з ішемією нирок, артеріальна гіпотензія з АТс нижче 80 мм рт. ст., вагітність і лактація, гіперкаліємія будь-якого ге- незу (калій плазми вище 5,5 ммоль/л), виражена ниркова недостатність (креатинін вище 0,265 ммоль/л), гіпертрофічна кардіоміопатія, аортальний і мітральний стеноз, які вимагають оперативної корекції. Застосування при стенозі ниркових артерій каптоприлу чи еналаприлу нашаровується на виснажені резерви системи ренін-ангіотензин-альдостерон, що призводять до неконтрольованого падіння АТ з розвитком гострої ниркової недостатності. Відносними протипоказаннями до прийому ІАПФ залишається помірна артеріальна гіпотензія, хронічна ниркова недостатність І-ІІ ступеня, лейкопенія, дифузні хвороби сполучної тканини, помірний стеноз гирла аорти.

Класифікація і препарати ІАПФ (табл. 16.1). Найповніше вивчена фармакокінетика каптоприлу, периндоприлу, еналаприлу і лізо- ноприлу.

Таблиця 16.1

Класифікація ІАПФ

Клас І - ліпофільні ліки
Каптоприл
Алацеприл
Альтіоприл
Фентіаприл
Клас ІІ - ліпофільні проліки
ІІ А ІІ В
Активні метаболіти, в основ- Активні метаболіти, шляхи виведення:
ному виводяться нирками нирки і шлунково-кишковий тракт
Еналаприл Моексіприл
Периндоприл Раміприл
Квінаприл Спіроприл
Цилазаприл Трандолаприл
Беназеприл Фозиноприл
Клас ІІІ - гідрофільні ліки
Лізиноприл
Церонаприл

Необхідно дотримуватись таких положень при застосуванні ІАПФ:

1. При гострому ІМ з систолічною дисфункцією ЛШ і ФВ менше 40 % їх слід призначати з 2-3 дня хвороби.

2. Відмінити або зменшити дозу діуретика за 24 год до першого прийому ІАПФ у хворих на ХСН.

3. Перші прийоми ліків у вечірні години з обов’язковим контролем АТ.

4. Контроль за видільною функцією нирок і електролітами крові, за АТ в динаміці.

5. Ефективність ІАПФ знижується на фоні застосування аспірину і нестероїдних протизапальних засобів.

6. Калійзберігаючі діуретики додають тільки при вираженій гіпо- каліємії або рефрактерній до діуретичної терапії СН.

7. ІАПФ не спроможні викликати стабілізацію у хворих з гострою чи рефрактерною СН, яка вимагає інтенсивної терапії.

8. У частини хворих з ХСН існує ризик виникнення синдрому відміни при тривалому призначенні деяких ІАПФ.

Каптоприл (капотен, тензіомін, лоприл, тензабон) - безпосередній попередник ІАПФ. В 60 роках з отрути бразильської гадюки виділили пептид, який блокує активність ангіотензинперетворювального ферменту і знижує АТ. У зв’язку з токсичністю і високою ціною його неможливо було застосовувати в клінічній практиці. З. Горовітц і спіавт. за аналогією в 1975 р. синтезували оригінальний гіпотензивний засіб і дали йому назву капотен (каптоприл - міжнародна назва).

Використовується в клінічній практиці з 1977 р. Досить швидко всмоктується з кишечника, в крові визначається через 15 хв після прийому препарату, максимальна концетрація - через 60 хв. Біодоступність натще становить 60-70 %, при одночасному прийомі їжі вона значно нижча. До 30 % каптоприлу зв’язується з білками, проходить через плаценту, потрапляє в грудне молоко. В організмі препарат трансформується в дисульфіди - комплекси каптоприлу з ендогенними сполуками, які мають сульфгідрильні групи (з цистеїном і глутатіоном). Шляхи виведення препарату з організму такі: через нирки - 75 %, з калом і жовчю - 25 % у вигляді метаболітів або незміненого каптоприлу. Період піврозпаду складає 3 год. Тривалість дії препарату - 6-12 год.

Таблетки каптоприлу випускають по 25 і 50 мг, вживають перорально. Початкова доза - 6,25 або 12,5 мг в 2-3 прийоми на добу з наступним підвищенням дози під контролем AT один раз в кілька днів. Максимальна добова доза при ХСН - 75 мг, при АГ — 150 мг, а підтримуюча - 12,5-25,0 мг 2-3 рази на добу.

Фармакокінетика капотену проявляється гіпотензивною, кардіо- протекторною і антиангінальною дією. Гемодинамічні зміни полягають у зниженні АТ, регресі гіпертрофії міокарда незалежно від віку і статі. У хворих на АГ зі СТ після перенесеного ІМ підвищується толерантність до фізичних навантажень. Важливим є те, що капотен попереджує і гальмує розвиток діабетичної нефропатії, покращує кровопостачання нирок. Одночасно він підвищує чутливість тканин до інсуліну, що робить його цінним у лікуванні АГ в поєднанні з цукровим діабетом.

Периндоприл (престаріум, коверсил) випускається в таблетках по 2 і 4 мг, початкова доза 2 мг/добу на один прийом, початок дії через 1-2 год, максимум на 4-8 -й год, тривалість дії - до 25 год. На відміну від інших ІАПФ, престаріум в дозі 2 мг не знижує АТ, не викликає ефекту першої дози пролонгованої дії. Дозування: а) при серцевій недостатності - 2-4 мг один раз на добу перед прийомом їжі, б) при АГ - 4-8 мг один раз на добу, в) при нирковій недостатності дозу підбирають індивідуально, за 3 дні до застосування периндолоприлу відміняють діуретики.

Престаріум попереджує ремодуляцію серця і судин, покращує функцію ендотелію і знижує вміст колагену в міокарді. Він нормалізує відношення м’язової оболонки до діаметра резистентних артерій, тобто приводить у відповідність функцію і структуру. Знижуючи периферичний опір судин і активність нейрогуморальних систем, престаріум викликає більш стійкий гіпотензивний ефект порівняно з іншими ІАПФ. Навіть при зниженні АТ позитивно впливає на мозковий кровообіг, попереджує виникнення інсульту у осіб, які перенесли динамічні розлади мозкового кровообігу.

Еналаприл (ренітек, вазотек, ксанеф) використовують у клініці з 1982 р. В організмі хворого препарат гідролізується в активну форму - еналаприлову кислоту, яка пригнічує активність ангіотензинперетворю- вального ферменту і відноситься до N-карбоксилметилдипептидів. При пероральному прийомі через 30 хв препарат визначається в крові, концентрація досягає піку через 4 год, біодоступність - близько 40 %. Біоактивація реалізується в печінці: 60-80 % еналаприлової кислоти зв’язуються з білками. Період напіввиведення - 11-30 год. Екскреція еналаприлу і еналаприлової кислоти відбувається через нирки. Тривалість гіпотензивного ефекту становить до 24 год. У людей похилого віку тривалість дії еналаприлу значно довша.

Препарат випускають в таблетках по 5, 10, 20 мг Початкова доза

- 2,5-5,0 мг/добу на один прийом. Поступово дозу підвищують до 1020 мг/добу на один прийом під контролем AT. При відсутності побічних ефектів тривалість лікування не обмежена. Максимальна добова доза

- 20-40 мг. Препарат застосовують незалежно від прийому їжі. Ена- лаприлат використовують також для внутрішньовенного введення по 1,25 мг кожні 6 год при гіпертензивних кризах. Гіпотензивний ефект настає через 5-10 хв з максимумом дії до 4 год.

Лізиноприл (принівіл, зестрил) - несульфгідрильний ІАПФ, який не метаболізується і не зв’язується з білками в організмі. По суті, він є лізиновим аналогом еналаприлату з максимумом концентрації в крові через 6-8 год після перорального прийому. Добова доза становить 5-80 мг на один прийом залежно від переносимості і рівня AT. Гіпотензивна дія проявляється на 2-й годині і продовжується до 24 год. AT знижується поступово без синусової тахікардії. Кумуляція незначна, концентрація в крові досягає максимуму на 2-3-й день лікування. Як і інші ІАПФ, лізиноприл не викликає гіпокаліємії, гіперглікемії та гіперхолестеринемії.

Раміприл - препарат пролонгованої дії для прийому всередину. Після гідролізу в печінці перетворюється в активний метаболіт раміп- рилат, який призводить до вазодилатації, затримки калію і підсилення натрійурезу. Ефективність раміприлу залежить від активності інгібіції тканинного ангіотензинперетворювального ферменту в судинній стінці, нирках, серці. Таблетки містять по 5 мг препарату, добова доза - 2,520 мг на один прийом. Початок дії - через 30-120 хв після прийому, максимум - на 3-8-й год, а тривалість - 24 год. Препарат та його метаболіти виводяться нирками.

Цилазаприл - несульфгідрильний ІАПФ пролонгованої дії. Початкова доза становить 2,5-5,0 мг/добу на один прийом, добова - 5-20 мг. Залежно від рівня AT, кожні 3 дні дозу збільшують на 5 мг. Макси- мальна доза складає 40 мг/добу, середньотерапевтична - 20-25 мг. В організмі хворого цилазаприл трансформується в активний метаболіт цилазаприлат. Препарат знижує АТ як в стані спокою, так і при фізичному навантаженні. Ефективність його становить близько 70 % при АГ. Застосовують в якості монотерапії для лікування АГ II стадії (м’яка і помірна АГ) і ХСН. Цилазаприл виводиться з організму через нирки і шлунково-кишковий тракт.

В останні роки фармацевтичні фірми інтенсивно ведуть пошук нових ІАПФ. Такі ІАПФ, як делаприл, фозиноприл, церонаприл, пен- топрил, піраприл та інші, мають дію аналогічну, еналаприлу. Призначаються 1 раз в добу, а добова доза коливається від 2,5 до 50 і навіть 200 мг. Їх ефективність і частота розвитку побічних реакцій підлягають вивченню.

ІАПФ у лікуванні ХСН. Найчастішою причиною ХСН є систолічна дисфункція ЛШ з розширенням його порожнини, зниженням ФВ нижче 45 % і підвищенням кінцевого діастолічного тиску більше 14-16 мм рт. ст. Це можна добре продемонструвати у хворих з перенесеним трансмуральним ІМ, при якому настає ремодуляція серця. Спочатку збільшується маса міокарда з розширенням порожнини ЛШ за рахунок перерозтягнення некротизованої ділянки з гіперкінезом і гіпертрофією неушкодженого міокарда. Ремодуляція серця є компенсаторно-адаптаційним механізмом, який забезпечує достатній серцевий викид в умовах порушення скоротливої здатності міокарда. У міру прогресування і дилатації вінцеві артерії не забезпечують достатній приток артеріальної крові до кардіоміоцитів. Одночасно пере- розтягнення лівого передсердя викликає тахіаритмію, неефективне його скорочення з розвитком кардіофіброзу і падінням насосної функції ЛШ. Так фізіологічна ремодуляція переходить в патологічну з розвитком систолічної дисфункції ЛШ і застійної ХСН.

На ранній стадії ХСН відмічається активація системи ренін-ангі- отензин-альдостерон з підсиленням синтезу реніну нирками, які досить чутливо реагують на гіперфункцію тканин, зумовлену зниженням серцевого викиду. Це є компенсаторна реакція, спрямована на підтримання адекватної перфузії тканин в умовах падіння насосної функції міокарда. Одночасно відмічається активація таких систем, як симпато- адреналова і гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова. З часом активація нейрогуморальної регуляції серцево-судинної системи втрачає своє ком - пенсаторне значення та починає відігравати роль патологічного чинника з підвищенням периферичної вазоконстрикції, затримкою води і натрію в організмі, що сприяє зниженню серцевого викиду за механізмом хибного кола. Саме таким хворим з систолічною дисфункцією ЛШ і високою активністю нейрогуморальної регуляції показане лікування ІАПФ. Це хворі з ХСН I-ІІІ ст. на фоні АГ, ІХС, дилатаційної кардіо- міопатії, міокардиту, кардіосклерозу, вад серця з мітральною та аортальною регургітацією.

ІАПФ у хворих на ХСН через гальмування біосинтезу А II і альдостерону сприяють розвантаженню серця шляхом зниження периферичного опору судин і зменшення венулярного притоку крові до серця з одночасним підсиленням натрійурезу і діурезу. Підсилює ефект вазо- дилатації зниження в крові вмісту вазопресину одночасно зі збільшенням простагландинів і кінінів. Зниження післянавантаження на серце зменшує потребу міокарда в кисні. В кінцевому результаті підсилюється серцевий викид і поліпшується насосна функція міокарда. Поряд з позитивним гемодинамічним ефектом, при лікуванні ІАПФ у половини хворих з гіпертрофією ЛШ відмічається регрес гіпертрофованого міокарда з попередженням дилатації порожнини ЛШ. Одночасно знижується активність систем ренін-ангіотензин-альдостерон і симпато-адре- налової. Все вищезгадане ставить ІАПФ на чільне місце в патогенетичній терапії ХСН. Доза препарату або його комбінація з іншими ліками залежить від стадії ХСН.

При ХСН І і II А стадії призначають каптоприл або еналаприл у вигляді монотерапії або в комбінації з помірним діуретиком. Початкова доза каптоприлу становить 6,25 або 12,50 мг у 2-3 прийоми на добу з поетапним підвищенням під контролем AT 1 раз у 3-4 дні. Добова доза складає 25-75 мг залежно від клінічного ефекту і рівня AT. Початкова доза еналаприлу - 2,5-5,0 мг/добу на один прийом, поступово дозу підвищують до 10-20 мг/ добу. На ранніх стадіях ХСН каптоприл чи еналаприл комбінують з гіпотіазидом по 25-75 мг на добу на один прийом раз у 7-10 днів.

Залежно від клінічного ефекту, при ХСН II Б стадії призначають один з ІАПФ в комбінації з одним або кількома діуретиками (гіпотіа- зид в дозі 50-100 мг/добу або фуросемід в дозі 80-120 мг/добу 2-4 рази на тиждень з поступовим переходом на підтримувальну дозу). Можлива комбінація гіпотіазиду з фуросемідом або урегітом, але не варто призначати антагоністи альдостерону (тріамтерен, верошпірон тощо). В термінальній стадії ХСН використовують один з ІАПФ в комбінації з регулярним прийомом діуретиків (по 80-200 мг фуросеміду) в два прийоми. Нерідко ІАПФ комбінують з іншими вазодилататорами (нітрати, молсидомін, гідралазин).

Тривалий прийом ІАПФ у 80% хворих на ХСН викликає клінічний ефект зменшення задишки, застою в легенях, набрякового синдрому. Зменшення розміру порожнини ЛШ і регрес гіпертрофії міокарда збільшують переносимість фізичних навантажень. Дилатація судин скелетних м’язів сприяє покращанню кровотоку. Це торкається в першу чергу осіб похилого віку. Затримка калію в організмі при лікуванні каптоприлом залежить від його вихідного рівня. При гіпокаліємії, яка досить часто має місце при високій активності системи ренін-ангіо- тензин-альдостерон, ІАПФ підвищують в крові концентрацію калію, кальцію, магнію. Це призводить до пригнічення ектопічної активності міокарда і знижує ризик появи аритмії. В той же час ІАПФ не впливають на частоту раптової серцевої смерті. Їх недоцільно призначати при гіповолемії, мітральному чи аортальному стенозах різного ступеня, гіпертрофічній кардіоміопатії. Вони малоефективні або зовсім неефективні при брадикардії і гіпотонії на фоні лікування діуретиками. В таких випадках необхідно відмінити діуретики. ІАПФ в термінальній стадії ХСН можуть погіршувати скоротливу здатність міокарда і підвищувати периферичний опір судин.

Згідно з даними багатоцентрових досліджень, виконаних в країнах Європи і Америки, ІАПФ не тільки покращують клінічний стан здоров’ я, гемодинаміку, але і продовжують тривалість життя хворих на ХСН (Ю.Н. Беленков).

В світі проведено 12 багатоцентрових досліджень (мега-трайлів), в яких оцінювали клінічну ефективність ІАПФ при систолічній дисфункції міокарда більше, ніж у 110 000 хворих. При дослідженнях враховували виживання, попередження дисфункції ЛШ, кількість госпіталізацій у зв’язку з погіршенням стану здоров’я, повторних ІМ і нестабільної СТ; застосовували еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл, трандолап- рил. Приведемо деякі з них.

У дослідженні Consensus при лікуванні еналаприлом 20-40 мг/добу в середньому протягом 188 днів у хворих з ХСН IV ФК за NYHA порівняно з контролем загальна смертність знизилась на 27 %, а смертність від прогресуючої СН - на 50 % при одночасному зменшенні порожнин серця. Між тим еналаприл не впливав на частоту РСС. У дослідженні AIRE 2008 хворих тривалий час отримували раміприл або плацебо. Смертність в основній групі була нижча на 28 %, ніж в контрольній. В мега - трайлі SOLVD Тгеаішепі під спостереженням протягом 41 міс. було 2569 хворих з ХСН ІІ-ІІІ ФК за NYHA з ФВ ЛШ < 35 %. При застосуванні 10-20 мг/добу еналаприлу смертність від прогресуючої СН знизилась на 22 %, частота госпіталізацій з приводу декомпенсації серця на 30 %. Важливим було і те, що при зниженні прогресування СН мало місце зниження ризику повторних ІМ на 28 % і нестабільної СТ - на 20 %. Порівняно з каптоприлом стійкіші позитивні результати спостерігаються при терапії ІАПФ тривалої дії (еналаприл, лізиноприл, раміприл, периндоприл).

Слід пам’ятати, що цінним є застосування ІАПФ у хворих з без- симптомною дисфункцією ЛШ. При обстеженні 4228 хворих з ФВ ЛШ менше 35 % без застійної СН (SOLVD Prevention) встановлено, що мо- нотерапія еналаприлом 10 мг/добу попереджувала частоту випадків клінічної маніфестації СН у 37 % хворих поряд зі зменшенням ризику виникнення ІМ на 24 %. Середня тривалість спостереження була 39 міс.

Досягнути позитивних ефектів застосування ІАПФ при лікуванні можливо лише при умові дотримування відповідних доз і режиму прийому, які були вироблені в процесі проведення багатоцентрових досліджень.

Лікарський

засіб

Дози, мг/кратність прийому на добу
стартові терапевтичні
Еналаприл 2,5, один-два прийоми 10-20, один або два прийоми
Каптоприл 6,25, два-три прийоми 12,5-25,0, три прийоми
Периндоприл 2, один прийом 2-4, один прийом
Трандолаприл 2, один прийом 4, один прийом
Раміприл 1,25-2,50, один прийом 2,5-10,0, два прийоми
Лізиноприл 2,5-5,0, один прийом 10-20, один прийом
Беназеприл 2,5, один прийом 5-10, два прийоми
Квінаприл 2,5-5,0, один прийом 5-10, два прийоми

Таким чином, при лікуванні ІАПФ хворих на ХСН з систолічною дисфункцією ЛШ збільшується толерантність до фізичних навантажень, знижується АТ, покращується насосна функція міокарда, зменшується дилатація порожнин серця за даними ЕХО, знижується ризик появи шлуночкових аритмій. Одночасно зменшується концентрація в плазмі крові А II, альдостерону, норадреналіну, вазопресину, підвищується рівень креатиніну, сечовини при хронічній нирковій недостатності, настає нормалізація обміну калію і натрію. За рахунок антипроліферативної дії ІАПФ у 50 % випадків настає регрес гіпертрофованого міокарда ЛШ, що підсилює скоротливу здатність серця. Вищезгадані ліки сприяють виживанню хворих і зменшують кількість випадків госпіталізації з приводу прогресування декомпенсації серця. Дози ІАПФ мають бути індивідуальними, підбираються емпірично шляхом титрування і показані практично при всіх стадіях ХСН.

Артеріальна гіпертензія та ІАПФ. Вплив ІАПФ на серцево- судинну систему описано в попередніх розділах лекції. Вкажемо на те, що гіпотензивний ефект у хворих на АГ настає не тільки при високій концентрації реніну в плазмі, але і при нормальному і зниженому його вмісті. Основний гіпотензивний механізм ІАПФ - це зниження периферичного опору судин. При цьому настає нормалізація функції бета-адре- норецепторів на кардіоміоцитах, покращується діастолічна функція міокарда за рахунок регресу гіпертрофії ЛШ і зниження потреби міокарда в кисні. AT при лікуванні ІАПФ знижується як в стані спокою, так і при фізичному навантаженні. Одночасно покращується настрій у хворих, не відмічається негативного впливу на психіку і статеву активність.

Максимальний позитивний гіпотензивний ефект при прийомі ІАПФ настає на 10-20 дні лікування. Зміна ЧСС залежить від початкової величини: при тахікардії вона зменшується, а при брадикардії збільшується в сторону нормалізації. Переважає зниження АТс над АТд. Гіпотензія і зниження напруження міокардіальної стінки не супроводжуються пригніченням скоротливої здатності міокарда. Регрес міокарда ЛШ більш виражений при довготривалому призначенні ІАПФ у хворих зі стабільною АГ. ІАПФ призначають як при м’якій і помірній, так і при тяжкій АГ або у вигляді монотерапії, або в комбінації з іншими гіпотензивними засобами. При помірній і м’якій АГ з АТд до 110 мм рт.ст. монотерапія викликає гіпотензивний ефект у 60-70 % хворих, а при ком - плексній терапії - у 90 % всіх випадків. Ефективною комбінацією є поєднання ІАПФ з діуретиками та АК групи ніфедипіну.

Принцип призначення каптоприлу чи еналаприлу такий, як і при ХСН, з поступовим наростанням добової дози, але для досягнення стійкого гіпотензивного ефекту вони мають бути більшими. При довготривалій монотерапії добова доза каптоприлу становить від 50 до 150 мг, еналаприлу - 10-20 мг, лізиноприлу - 20-80 мг. У частини хворих після першого прийому ІАПФ настає різке зниження AT (ефект першої дози). У зв’язку з цим доцільно забезпечити контроль за рівнем AT і провести каптоприлову пробу. Ефективність препаратів групи каптоприлу і еналаприлу при довготривалому прийомі приблизно одинакова, але при одноразовому прийомі каптоприл більше і частіше знижує АТд.

Цікавим є співставлення гіпотензивного ефекту медикаментів різних груп. Лізиноприл, еналаприл та ніфедипін за гіпотензивною дією ідентичні, але АК викликають значно більше побічних ефектів, в тому числі стимуляцію симпатоадреналової системи. При порівнянні ефективності ББ та ІАПФ одержані суперечливі дані. Довготривале лікування каптоприлом викликає більш стійкий клінічний ефект, ніж альфа- адреноблокатор празозин.

При комбінації ІАПФ з діуретиками стійкого гіпотензивного ефекту досягають за допомогою менших доз каптоприлу чи еналаприлу. Це досить вдала комбінація, оскільки ІАПФ блокують такі побічні реакції гіпотіазиду, як гіпокаліємія та фатальні аритмії. Другою вдалою комбінацією є поєднання ІАПФ з ніфедипіном. Вони діють на різні ланки патогенезу АГ, а гіпотензивний і клінічний ефекти більш виражені. У хворих з тяжкою чи злоякісною АГ ІАПФ комбінують з діуретиками, АК групи ніфедипіну, вазодилататорами прямої дії (апресин, молсидомін).

З приводу комбінації ІАПФ з ББ думки суперечливі. Як ліки-си- нергісти вони однонаправлено гальмують активність систем ренін-ан- гіотензин-альдостерон та симпатоадреналової. Очевидно, доцільно їх комбінувати при високій активності цих систем. Обгрунтованим є їх застосування при АГ з ХСН. В той же час ІАПФ не знімають брадикардію і блокади серця, спровоковані ББ. З метою попередження гіпер- каліємії не призначають одночасно каптоприл чи еналаприл з калійзбе- рігаючими діуретиками. Ефективна комбінація ІАПФ з метилдопою, клофеліном, нітропрусидом натрію, гідралазином, амлодипіном.

Важливим у лікуванні ІАПФ є те, що вони не погіршують мозковий кровообіг в умовах зниженого AT. ІАПФ підтримують ауторегуля- цію мозкового кровообігу за рахунок компенсаторної констрикції дрібних резистивних судин головного мозку, сприяють дилатації великих еластичних судин, які уражаються атеросклерозом. Це є теоретичним обгрунтуванням для їх призначення хворим похилого віку з АГ і атеросклерозом мозкових судин. ІАПФ суттєво не впливають на серцевий викид, не провокують ортостатичну гіпотензію, церебральну ішемію, погіршення функції нирок. В похилому віці при АГ доцільно використовувати комбінацію каптоприлу чи еналаприлу з АК групи ніфедипіну пролонгованої дії.

Досить обережно призначають ІАПФ при реноваскулярній АГ у зв’язку з високим ризиком ниркових ускладнень (3-19 %) при одно- або двобічному стенозі ниркових артерій. У таких осіб при призначенні еналаприлу чи каптоприлу підвищується в крові рівень креатиніну, сечовини, погіршується клубочкова фільтрація. Ауторегуляція кровотоку в нирках залежить від системи ренін-ангіотензин-альдостерон, активність якої знижується під впливом ІАПФ. При нирковій недостатності з АГ ІАПФ призначають в меншій дозі з меншою кількістю прийомів. В цілому питання про доцільність і ефективність використання каптоприлу і еналаприлу при реноваскулярній AT і нирковій недостатності підлягає подальшому вивченню.

ІАПФ знаходять широке застосування в лікуванні діабетичної нефропатії, в тому числі в поєднанні з АГ. При цукровому діабеті вони знижують АТ і зменшують екскрецію альбуміну з сечею, ефективні як при мікро-, так і макроальбумінурії. У поєднанні з дилтіаземом ІАПФ знижують виділення альбумінів з сечею на 70-80 %. Сповільнюючи прогресування діабетичної нефропатії вони попереджують розвиток термінальної ниркової недостатності у частини хворих. При цьому відпадає потреба в гемодилюції і трансплантації нирки. Одночасно сповільнюється прогресування ретинопатії з покращанням кровотоку в судинах сітківки. АТ у хворих на діабет при застосуванні ІАПФ необхідно знижувати до 120-130/70-80 мм рт. ст. Отже, своєчасне застосування еналаприлу чи периндоприлу у хворих на цукровий діабет І типу з діабетичною нефропатією знижує смертність, потребу в гемодилюції і трансплантації нирки на 45 % порівняно з контрольною групою.

ІАПФ у лікуванні інфаркту міокарда. У перші дні при трансмуральному або великовогнищевому ІМ залежно від його розмірів у міокарді ЛШ настає його структурна перебудова (ремодуляція серця) зі збільшенням маси міокарда і порожнини ЛШ. У міру прогресування гіпертрофії і дилатації ЛШ після ІМ настає порушення насосної функції, що призводить до розвитку застійної ХСН.

Як відомо, гостра ішемія і некроз міокарда супроводжуються блискавичною активацією систем ренін-ангіотензин-альдостерон і сим- патоадреналової. Ось чому при ІМ прогноз значною мірою залежить від нейрогуморальної реакції на пошкодження кардіоміоцитів. Розвивається вазоконстрикція зі збільшенням потреби міокарда в кисні. Нейрогуморальний фактор (стрес-відповідь) сприяє поширенню зони некрозу, появі злоякісних аритмій і ХСН. Саме на ці патогенетичні механізми діють ІАПФ.

В експериментах на тваринах було доведено, що каптоприл сповільнює розвиток гіпертрофії міокарда ЛШ і його дилатацію після перенесеного ІМ. На цій же експериментальній моделі виявлено збільшення виживання тварин з некрозом у межах 20-40 % маси міокарда ЛШ. Вищезгадані експериментальні дослідження були підтверджені в бага- тоцентрових дослідженнях у хворих на ІМ при зниженні ФВ нижче 4045 % без клінічних симптомів ХСН.

Призначають каптоприл в дозі 25-75 мг на добу в 2-3 прийоми з 3-16-го дня ІМ з зубцем Q, тобто великовогнищевого чи трансмурального. Початкова доза складає 6,25 або 12,50 мг під контролем AT з поступовим підвищенням дози до 50-75 мг/добу. При наявності стабільної АГ дозу збільшують до 100 мг/ добу. В наших дослідженнях (В .А. Скибчик) капотен призначали з першого дня поступлення хворого в палату інтенсивної терапії після ЕХО при ФВ менше 45 %. Тривалість лікування при відсутності протипоказань становить від декількох місяців до 2-3 років і більше.

Призначення каптоприлу протягом першого тижня хвороби сповільнює прогресування післяінфарктної дилатації ЛШ з розвитком його систолічної дисфункції. Кінцевий систолічний об’єм ЛШ зменшується одночасно зі зниженням кінцевого діастолічного тиску і зростанням ФВ. При цьому покращується коронарний кровообіг і збільшується коронарний резерв. Більш виражений клінічний ефект щодо попередження ХСН відмічається при гіпокінетичному і застійному типах кровообігу. Між тим в контрольній групі хворих з плацебо вищезгадані показники суттєво не змінювались. Таким чином, довготривала терапія кап- топрилом знижує вираженість післяінфарктної систолічної дисфункції ЛШ, попереджує розвиток ХСН і покращує прогноз у хворих, які перенесли гострий ІМ.

В чотирьох багатоцентрових дослідженнях (SAVE, SOLVD, AIRE, CONSENSUS) вивчали вплив каптоприлу, еналаприлу та раміприлу на попередження ХСН, смертність і тривалість життя у хворих з гострим ІМ при ФВ менше 40 % (В.Д. Преображенський). Поступово дози збільшували: каптоприлу - до 150 мг на добу, еналаприлу і раміприлу - до 20 мг/добу з тривалістю лікування до 12 міс. При лікуванні каптоп- рилом в основній групі серцева смертність була нижчою на 21 %, ризик СН - на 37 %, частота повторного ІМ - на 25% порівняно з контрольною групою. Це стосувалось в першу чергу чоловіків віком понад 64 роки. Такі результати не залежали від того, одержували хворі аспірин, тромболітики і ББ чи ні. Тільки в дослідженні CONSENSUS одержані суперечливі дані при лікуванні еналаприлом з першого дня ІМ в дозі 2,5 мг в 2 прийоми зі збільшенням дози до 20 мг/добу на 5-й день хвороби. При терапії еналаприлом хворих віком понад 70 років відмічалось більше, але недостовірне зростання смертності, при цьому частіше діагностували артеріальну гіпотензію. У зв’язку з цим після 6 місяців спостереження від подальшого лікування відмовились.

Чому призначення еналаприлу в перший день гострого ІМ виявилось неефективним? Можливі такі варіанти пояснення: 1) в гострому періоді хвороби препарт погіршує гемодинаміку за рахунок дилатації судин, зниження AT і погіршення перфузії тканин; 2) міокардіальні ефекти еналаприлу можуть бути небажаними в перші години хвороби, коли гіперпродукція А II підсилює синтез білка кардіоміоцитами і колагену фібробластами, що відіграє кардіопротекторну роль; 3) потребує подальшого вивчення різниця впливу каптоприлу і еналаприлу на перебіг ІМ з розкриттям більш глибоких механізмів дії різних ІАПФ.

Узагальнені дані багатоцентрових досліджень майже 100 000 хворих з гострим ІМ свідчать про позитивний ефект ІАПФ. Порівняно з контрольною групою відмічалось достовірне зниження смертності на 7 % в перші 30 днів виникнення ІМ. Позитивні результати терапії ІАПФ частіше спостерігаються у хворих з переднім ІМ із зубцем Q при ФВ ЛШ менше 40 %, тахікардії, цукровому діабеті, СН ІІ і ІІІ класу за Кілліпом.

Каптоприл, еналаприл, раміприл доцільно застосовувати з 2-7 дня ІМ. Початкова доза капотену 6,25-12,50 мг в 2 прийоми, еналаприлу - 2,5 мг на один прийом, раміприлу - 2,5 мг на один прийом. Під контролем АТ підбирається оптимальна терапевтична доза.

Протягом останніх 10 років інтенсивно вивчається вплив ІАПФ на перебіг ІХС, в тому числі стабільної СТ напруження. Їх призначення теоретично обгрунтовано експериментальними і клінічними дослідженнями.

Виявлено прямий вплив каптоприлу і квінаприлу на зниження синтезу ендотеліну, зменшення гіперплазії внутрішньої оболонки вінцевих артерій зі збільшенням їх діаметра. Одночасно сповільнюється прогресування атеросклерозу. Чимало авторів підтвердили антиішемічний і антиангінальний ефект еналаприлу (10 мг/добу) і квінаприлу (20 мг/ добу). При цьому збільшується толерантність до фізичного навантаження, зменшується тривалість ішемії за даними холтерівського моні- торування. Антиангінальний і антиішемічний ефект при лікуванні ІАПФ хворих зі стабільною СТ становить 20-90 % і залежить від сумарного ураження атеросклерозом вінцевих судин. Кращі результати бувають при поєднанні стабільної СТ з АГ і зниженням ФВ ЛШ (Ю.С. Прохо- ровський, Б.І. Рудик).Проте є кардіологи, які заперечують антиішемічний і антиангінальний ефект ІАПФ.

Очевидно, антиангінальний ефект ІАПФ при стабільній СТ зумовлений гемодинамічним розвантаженням серця, підсиленням систолічної функції і покращанням діастоли ЛШ. Орієнтовні добові дози для лікування СТ - еналаприл 10 мг, трандолаприл 4 мг, квінаприл 20 мг, каптоприл 50-75 мг. Їх доцільно комбінувати з нітратами. ІАПФ потенціюють дію нітратів і нейтралізують деякі їх побічні ефекти (“рикошетну” ішемію міокарда ). В цілому, не розроблені оптимальні схеми і дози застосування ІАПФ, в тому числі в комбінації з нітратами і антагоністами кальцію. Існує пряма потреба в проведенні подальших досліджень.

В кінці лекції доцільно зробити таке резюме. ІАПФ - це новий, досить перспективний клас ліків, які відкривають нові можливості в лікуванні ХСН, АГ різного генезу і гострого ІМ з систолічною дисфункцією ЛШ зі зниженням ФВ менше 45 %. При тривалому призначенні препаратів групи каптоприлу і еналаприлу гальмується активність систем ренін-ангіотензин-альдостерон, симпатоадреналової і гіпоталамо- гіпофізарно-надниркової, які відіграють суттєву роль у патогенезі АГ і ХСН. При правильному підборі ідивідуальної дози ІАПФ у вигляді мо- нотерапії або в комбінації з іншими ліками (діуретики, АК групи ніфе- дипіну тощо) не тільки одержують позитивний клінічний ефект зі збільшенням толерантності до фізичних навантажень, але покращується також якість і тривалість життя хворого.

<< | >>
Источник: Рудик Б.І.. Вибрані лекції з кардіології. - Тернопіль: Укрмедкнига2002-369с.. 2002

Еще по теме ІНГІБІТОРИ АНГЮТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮВАЛЬНОГО ФЕРМЕНТУ В КАРДІОЛОГІ:

  1. ІНГІБІТОРИ АНГЮТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮВАЛЬНОГО ФЕРМЕНТУ В КАРДІОЛОГІЇ
  2. С09. ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА РЕНІН-АНГІОТЕНЗИНОВУ СИСТЕМУ.С09А. ІНГІБІТОРИ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ
  3. ГЕРІАТРИЧНА КАРДІОЛОГІЯ
  4. ГЕРІАТРИЧНА КАРДІОЛОГІЯ
  5. A02BC. Інгібітори протонного насосу
  6. 6. Інгібітори топоізомерази
  7. С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ.С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ. С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази
  8. B01AD. Ферменти
  9. ФЕРМЕНТЫ
  10. 8.1.3. МОЛИБДЕНСОДЕРЖАЩИЕ ФЕРМЕНТЫ
  11. Ферменты.
  12. Ферменты
  13. ЖЕЛЕЗОПОРФИРИНОВЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. Действие на ферменты
  15. ИНГИБИРОВАНИЕ, АКТИВАЦИЯ И ИНДУКЦИЯ ФЕРМЕНТОВ
  16. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
  17. ФЕРМЕНТЫ, КАТАЛИЗИРУЮЩИЕ СООКИСЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  18. Гипераммониемия вследствие дефицита ферментов цикла мочевины
  19. ФЕРМЕНТЫ, КАТАЛИЗИРУЮЩИЕ РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ ЛЕКАРСТВ С АМИНОКИСЛОТАМИ И ПЕПТИДАМИ
  20. УРИДИНДИФОСФАТГЛЮКУРОНОЗИЛТРАНСФЕРАЗА И ДРУГИЕ ФЕРМЕНТЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ СИНТЕЗ УГЛЕВОДНЫХ КОНЪЮГАТОВ