<<
>>

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Бесконечное множество исследований, изучающих патофизиологические механизмы формирования АГ, единодушно подтверждают главенствующую роль РАС в регуляции АД и в поражении органов- мишеней при АГ [72].

AT II — октапептид, образующийся из декапептида AT I при воздействии АПФ и других ферментов — отвечает за основные биологические функции РАС в организме человека. Строение РАС и эффекты AT II подробно обсуждены в гл. 4. Ведущими механизмами повышения АД при воздействии AT II являются: спазм сосудов, активация СНС на центральном и периферическом уровнях, стимуляция синтеза и высвобождения альдостерона, антинатрийуретический эффект (усиление реабсорбции натрия и жидкости в почках), повышение синтеза антидиуретического гормона. Кроме того, AT II обладает пролиферативной, протромбогенной и прооксидатив- ной активностью. В результате AT II не только провоцирует повышение АД, но и стимулирует процессы атерогенеза (рис. 10.21).

АПФ является одним из ферментов (долгое время считавшийся единственным), отвечающих за образование AT II. Фармакологическая блокада этого фермента приводит к существенному снижению синтеза AT II и устранению негативных последствий его действия. Уже более 30 лет назад были синтезированы и внедрены в клиническую практику препараты, конкурентно блокирующие активность АПФ, названные ингибиторами АПФ (рис. 10.22).

Ингибиторы АПФ по химическому строению делятся на 3 подгруппы: содержащие сульфгидрильную, или карбоксильную, или фосфорильную группу (табл. 10.21).

Рис. 10.21. Механизмы действия AT II

По фармакокинетическим свойствам иАПФ подразделяются на активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл) и пролекарства (превращающиеся после трансформации в печени в актив-

Таблица 10.21.
Классификация иАПФ
Группа препаратов Название
Содержащие сульфгидрильную группу Каптоприл (капотен)
Беназеприл (лотензин)
Содержащие карбоксильную группу Квинаприл (аккупро)

Лизиноприл (диротон)

Моэксиприл (моэкс)

Периндоприл (престариум)

Рамиприл (тритаце)

Трандолаприл (гоптен)

Цилазаприл (инхибейс)

Эналаприл (ренитек, эднит, энап, берли- прил)

Содержащие фосфорильную группу Фозиноприл (моноприл)

ные метаболиты), на липофильные и гидрофильные, на препараты короткого и длительного действия (табл. 10.22).

Липофильность является очень важным свойством лекарственного средства, характеризующим его способность проникать в ткани через липидный бислой мембран и подавлять активность АПФ непосредственно в органах-мишенях (эндотелий сосудов, ткань почек, миокард). Поскольку активность именно локально-тканевой (а не циркулирующей) РАС наносит максимальный ущерб тому или иному органу, то проникновение препарата в ткань и блокада синтеза AT II локально в ткани оказывает максимальное органопротективное воздействие. Наибольшей липофильностью отличаются трандолаприл, квинаприл, фозиноприл, беназеприл.

Путь выведения препарата важен при лечении больных с сопутствующей патологией печени или почек. Так, при заболеваниях печени лучше назначать активные лекарственные формы, не проходящие биотрансформацию в печени (каптоприл, лизиноприл); при заболеваниях почек предпочтение отдается препаратам, для которых почечный путь элиминации не является основным (фозиноприл, трандолаприл).

Длительность действия препарата определяет кратность его приема в течение суток. Единственным препаратом короткого действия является каптоприл, что требует его назначения 3-4 раза в день.

Все остальные иАПФ относятся к препаратам суточного действия, хотя в

Таблица 10.22. Основные фармакологические характеристики иАПФ [43, 73]
Препарат Активный

метаболит

Связывание с АПФ тканей Липо-

филь-

ность

Длительность действия, ч Выведение с мочой, %
Беназеприл Беназеприлат ++++ +++ 20-24 85
Каптоприл - + + 6-8 95
Квинаприл Квинаприлат ++++ +++ 20-24 75
Лизиноприл - ++ - 18-20 70
Моэксиприл Моэксиприлат + ++ 18-20 70
Периндо-

прил

Периндоприлат +++ ++ 24 75
Рамиприл Рамиприлат ++ ++ 20-24 85
Трандола-

прил

Трандолаприлат +++ +++ >24 15
Фозиноприл Фозиноприлат +++ +++ 18-20 50
Эналаприл Эналаприлат -и- ++ 18-20 88

ряде случаев для достижения оптимального контроля АД в течение суток требуется их 2-кратный прием.

Блокада синтеза AT II, опосредованная иАПФ, обусловливает основные гемодинамические, нейрогуморальные, почечные и другие эффекты этой группы препаратов.

Гемодинамические и кардиальные эффекты иАПФ. Основным механизмом антигипертензивного действия иАПФ является снижение ОПСС. При этом у больных без сердечной недостаточности сердечный выброс и ЧСС не меняются. Сосудорасширяющий эффект иАПФ обусловлен не только снижением синтеза AT II, но и увеличением содержания кининов, поскольку АПФ одновременно разрушает брадикинин. В свою очередь кинины усиливают секрецию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — NO. У больных с застойной сердечной недостаточностью иАПФ вызывают и венозную, и артериальную дилатацию. В результате венозной дилатации снижается давление в правом предсердии и в легочной артерии, что обеспечивает разгрузку правых отделов сердца. Артериальная дилатация способе- твует уменьшению нагрузки на левые отделы сердца и увеличению сердечного выброса. Указанные свойства иАПФ позволяют использовать их с высокой эффективностью не только у больных с АГ, но и при застойной сердечной недостаточности.

Почечные эффекты. иАПФ оказывают выраженное воздействие на внутрипочечный кровоток, с чем связывают их нефропротек- тивный эффект. Поскольку AT II вызывает спазм преимущественно выносящей (эфферентной) артериолы клубочков, то иАПФ соответственно в большей степени расширяют именно эту артериолу, не влияя на тонус приносящей (афферентной) артериолы. При этом снижается внутриклубочковое гидростатическое давление, устраняется гидравлическое давление на структуры почечных мембран, снижается гиперфильтрация и замедляется процесс развития гломеру- лосклероза.

Помимо гемодинамического воздействия иАПФ в почках оказывают антипролиферативное и антиокислительное действие, что также обеспечивает нефропротективный эффект препаратов.

Наибольший нефропротективный эффект иАПФ выражен у больных с ДН.

Нейрогуморальнеє действие. иАПФ снижают секрецию адреналина, норадреналина и альдостерона в надпочечниках. Однако при длительном применении иАПФ уровни AT II и альдостерона вновь возвращаются к исходным значениям вследствие активации альтернативного пути образования AT II (химазный путь). Развивается феномен «ускользания» от действия иАПФ.

Антипролиферативное действие. иАПФ блокируют пролиферативные эффекты AT II в различных органах-мишенях (миокард, почки), что уменьшает ГЛЖ сердца, препятствует ремоделированию стенок сосудов и склерозированию почечной ткани. Эти же свойства иАПФ, а также их противоокислительная, противовоспалительная активность, способность нормализовать функцию эндотелия лежат в основе антиатерогенного эффекта иАПФ.

Метаболические эффекты. С момента внедрения иАПФ в клиническую практику и по сей день проводятся серьезные экспериментальные и клинические исследования, изучающие их воздействие на углеводный и липидный обмен. Показано, что у лиц без метаболических нарушений иАПФ не оказывают негативного воздействия на толерантность к глюкозе и показатели липидного обмена [74, 75]. В эксперименте на животных, а также в клинических исследованиях у больных с ожирением и ИР продемонстрировано, что эти препараты способствуют повышению чувствительности периферических тканей к инсулину [76, 77]. Более того, результаты многоцентровых рандомизированных исследований (САРРР с применением каптоприла, НОРЕ с применением рами- прила, ALLHAT с применением лизиноприла, PEACE с применением трандолаприла) показали, что иАПФ способны снижать риск первичного развития СД типа 2 у лиц с АЕ Так, в исследовании САРРР относительный риск развития СД типа 2 снизился на 14 %, в НОРЕ — на 34 %, в ALLHAT — на 22 %, в PEACE — на 17 %. Многократно воспроизводимые результаты предупреждения развития СД типа 2 при применении разных препаратов из группы иАПФ позволяет предположить наличие класс-эффекта иАПФ в отношении профилактики СД типа 2.

В нескольких публикациях утверждалось, что применение иАПФ в комбинации с препаратами сульфомочевины и инсулином у больных СД способны провоцировать гипогликемическое состояние [78, 79]. Однако детальный анализ состояний гипогликемии, вызванных сочетанным применением иАПФ и сахароснижающих препаратов, показал, что снижение сахара крови в основном было связано с передозировкой именно сахароснижающего средства, а не иАПФ. Поэтому в официальный перечень побочных эффектов, вызываемых иАПФ, составленном ESC Expert Concensus в 2004 г., гипогликемия не внесена как состояние, которого следует опасаться при длительном приеме иАПФ.

Побочные эффекты. иАПФ, как правило, имеют хорошую переносимость. Побочные эффекты развиваются достаточно редко и связаны, как правило, с передозировкой препарата. К наиболее частым побочным эффектам относятся:

• гипотония — вследствие снижения синтеза мощного вазоконстриктора AT II. Во избежание гипотонии следует постепенно наращивать дозу препарата пожилым лицам, больным с сердечной недостаточностью, пациентам, получающим диуретики;

• сухой кашель — развивается у 5-40 % больных. Этиология неизвестна, но предполагают связь с повышенным уровнем брадики- нина или субстанции Р в легких. Кашель не зависит от дозы, возникает обычно через неделю — несколько месяцев после начала терапии, нередко требует отмены препарата;

• повышение уровня креатинина сыворотки крови на 30 % и более (как правило, у больных с ХПН) — вследствие снижения внутриклубочкового гидростатического давления и СКФ;

• гиперкалиемия — вследствие снижения секреции альдостерона. Обычно развивается у больных с нарушенной функцией почек, с сердечной недостаточностью, у пожилых лиц;

• ангионевротический отек — развивается редко (0,1-1,2 % случаев) и проходит через несколько часов после отмены препарата;

• подавление эритропоэза и развитие анемии — возможный побочный эффект, который может быть связан с подавлением РАС, участвующей в стимуляции эритропоэза в интерстициальной ткани почек. Как правило, наблюдается несущественное снижение гемоглобина (на 20-30 г/л), что не приводит к необходимости прерывания терапии.

<< | >>
Источник: Дедов И.И., Шестакова М.В.. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. — М.: ООО «Меди- Д26 цинское информационное агентство»,2006— 344 с.: ил., табл.. 2006

Еще по теме Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента:

  1. Ферменты
  2. Ингибиторы бета-лактамаз
  3. 8.1.3. МОЛИБДЕНСОДЕРЖАЩИЕ ФЕРМЕНТЫ
  4. ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА
  5. B01AD. Ферменти
  6. ФЕРМЕНТЫ
  7. Ферменты.
  8. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСКРИПЦИИ И РЕПЛИКАЦИИ
  9. Детоксикация с использованием ингибиторов
  10. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА
  11. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
  12. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)
  13. Схемы, основанные на ингибиторе протеазы
  14. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ
  15. ИНГИБИРОВАНИЕ, АКТИВАЦИЯ И ИНДУКЦИЯ ФЕРМЕНТОВ
  16. 2/ антихолинэстеразные средства (ингибиторы холинэстеразы),
  17. ЖЕЛЕЗОПОРФИРИНОВЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  18. ІНГІБІТОРИ АНГЮТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮВАЛЬНОГО ФЕРМЕНТУ В КАРДІОЛОГІЇ
  19. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
  20. ИНГИБИТОРЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ