Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Бесконечное множество исследований, изучающих патофизиологические механизмы формирования АГ, единодушно подтверждают главенствующую роль РАС в регуляции АД и в поражении органов- мишеней при АГ [72]. AT II — октапептид, образующийся из декапептида AT I при воздействии АПФ и других ферментов — отвечает за основные биологические функции РАС в организме человека. Строение РАС и эффекты AT II подробно обсуждены в гл. 4. Ведущими механизмами повышения АД при воздействии AT II являются: спазм сосудов, активация СНС на центральном и периферическом уровнях, стимуляция синтеза и высвобождения альдостерона, антинатрийуретический эффект (усиление реабсорбции натрия и жидкости в почках), повышение синтеза антидиуретического гормона.

АПФ является одним из ферментов (долгое время считавшийся единственным), отвечающих за образование AT II. Фармакологическая блокада этого фермента приводит к существенному снижению синтеза AT II и устранению негативных последствий его действия. Уже более 30 лет назад были синтезированы и внедрены в клиническую практику препараты, конкурентно блокирующие активность АПФ, названные ингибиторами АПФ (рис. 10.22).

Ингибиторы АПФ по химическому строению делятся на 3 подгруппы: содержащие сульфгидрильную, или карбоксильную, или фосфорильную группу (табл. 10.21).

Рис. 10.21. Механизмы действия AT II

По фармакокинетическим свойствам иАПФ подразделяются на активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл) и пролекарства (превращающиеся после трансформации в печени в актив-

ные метаболиты), на липофильные и гидрофильные, на препараты короткого и длительного действия (табл. 10.22).

Липофильность является очень важным свойством лекарственного средства, характеризующим его способность проникать в ткани через липидный бислой мембран и подавлять активность АПФ непосредственно в органах-мишенях (эндотелий сосудов, ткань почек, миокард). Поскольку активность именно локально-тканевой (а не циркулирующей) РАС наносит максимальный ущерб тому или иному органу, то проникновение препарата в ткань и блокада синтеза AT II локально в ткани оказывает максимальное органопротективное воздействие.

Путь выведения препарата важен при лечении больных с сопутствующей патологией печени или почек. Так, при заболеваниях печени лучше назначать активные лекарственные формы, не проходящие биотрансформацию в печени (каптоприл, лизиноприл); при заболеваниях почек предпочтение отдается препаратам, для которых почечный путь элиминации не является основным (фозиноприл, трандолаприл).

Длительность действия препарата определяет кратность его приема в течение суток. Единственным препаратом короткого действия является каптоприл, что требует его назначения 3-4 раза в день. Все остальные иАПФ относятся к препаратам суточного действия, хотя в

ряде случаев для достижения оптимального контроля АД в течение суток требуется их 2-кратный прием.

Блокада синтеза AT II, опосредованная иАПФ, обусловливает основные гемодинамические, нейрогуморальные, почечные и другие эффекты этой группы препаратов.

Гемодинамические и кардиальные эффекты иАПФ. Основным механизмом антигипертензивного действия иАПФ является снижение ОПСС.

Почечные эффекты. иАПФ оказывают выраженное воздействие на внутрипочечный кровоток, с чем связывают их нефропротек- тивный эффект. Поскольку AT II вызывает спазм преимущественно выносящей (эфферентной) артериолы клубочков, то иАПФ соответственно в большей степени расширяют именно эту артериолу, не влияя на тонус приносящей (афферентной) артериолы. При этом снижается внутриклубочковое гидростатическое давление, устраняется гидравлическое давление на структуры почечных мембран, снижается гиперфильтрация и замедляется процесс развития гломеру- лосклероза.

Помимо гемодинамического воздействия иАПФ в почках оказывают антипролиферативное и антиокислительное действие, что также обеспечивает нефропротективный эффект препаратов.

Наибольший нефропротективный эффект иАПФ выражен у больных с ДН.

Нейрогуморальнеє действие. иАПФ снижают секрецию адреналина, норадреналина и альдостерона в надпочечниках. Однако при длительном применении иАПФ уровни AT II и альдостерона вновь возвращаются к исходным значениям вследствие активации альтернативного пути образования AT II (химазный путь). Развивается феномен «ускользания» от действия иАПФ.

Антипролиферативное действие. иАПФ блокируют пролиферативные эффекты AT II в различных органах-мишенях (миокард, почки), что уменьшает ГЛЖ сердца, препятствует ремоделированию стенок сосудов и склерозированию почечной ткани. Эти же свойства иАПФ, а также их противоокислительная, противовоспалительная активность, способность нормализовать функцию эндотелия лежат в основе антиатерогенного эффекта иАПФ.

Метаболические эффекты. С момента внедрения иАПФ в клиническую практику и по сей день проводятся серьезные экспериментальные и клинические исследования, изучающие их воздействие на углеводный и липидный обмен. Показано, что у лиц без метаболических нарушений иАПФ не оказывают негативного воздействия на толерантность к глюкозе и показатели липидного обмена [74, 75]. В эксперименте на животных, а также в клинических исследованиях у больных с ожирением и ИР продемонстрировано, что эти препараты способствуют повышению чувствительности периферических тканей к инсулину [76, 77]. Более того, результаты многоцентровых рандомизированных исследований (САРРР с применением каптоприла, НОРЕ с применением рами- прила, ALLHAT с применением лизиноприла, PEACE с применением трандолаприла) показали, что иАПФ способны снижать риск первичного развития СД типа 2 у лиц с АЕ Так, в исследовании САРРР относительный риск развития СД типа 2 снизился на 14 %, в НОРЕ — на 34 %, в ALLHAT — на 22 %, в PEACE — на 17 %. Многократно воспроизводимые результаты предупреждения развития СД типа 2 при применении разных препаратов из группы иАПФ позволяет предположить наличие класс-эффекта иАПФ в отношении профилактики СД типа 2.

В нескольких публикациях утверждалось, что применение иАПФ в комбинации с препаратами сульфомочевины и инсулином у больных СД способны провоцировать гипогликемическое состояние [78, 79]. Однако детальный анализ состояний гипогликемии, вызванных сочетанным применением иАПФ и сахароснижающих препаратов, показал, что снижение сахара крови в основном было связано с передозировкой именно сахароснижающего средства, а не иАПФ. Поэтому в официальный перечень побочных эффектов, вызываемых иАПФ, составленном ESC Expert Concensus в 2004 г., гипогликемия не внесена как состояние, которого следует опасаться при длительном приеме иАПФ.

Побочные эффекты. иАПФ, как правило, имеют хорошую переносимость. Побочные эффекты развиваются достаточно редко и связаны, как правило, с передозировкой препарата. К наиболее частым побочным эффектам относятся:

• гипотония — вследствие снижения синтеза мощного вазоконстриктора AT II. Во избежание гипотонии следует постепенно наращивать дозу препарата пожилым лицам, больным с сердечной недостаточностью, пациентам, получающим диуретики;

• сухой кашель — развивается у 5-40 % больных. Этиология неизвестна, но предполагают связь с повышенным уровнем брадики- нина или субстанции Р в легких. Кашель не зависит от дозы, возникает обычно через неделю — несколько месяцев после начала терапии, нередко требует отмены препарата;

• повышение уровня креатинина сыворотки крови на 30 % и более (как правило, у больных с ХПН) — вследствие снижения внутриклубочкового гидростатического давления и СКФ;

• гиперкалиемия — вследствие снижения секреции альдостерона. Обычно развивается у больных с нарушенной функцией почек, с сердечной недостаточностью, у пожилых лиц;

• ангионевротический отек — развивается редко (0,1-1,2 % случаев) и проходит через несколько часов после отмены препарата;

• подавление эритропоэза и развитие анемии — возможный побочный эффект, который может быть связан с подавлением РАС, участвующей в стимуляции эритропоэза в интерстициальной ткани почек. Как правило, наблюдается несущественное снижение гемоглобина (на 20-30 г/л), что не приводит к необходимости прерывания терапии.