<<
>>

Механизмы «антидиабетического» действия блокаторов РАС

Принципиально новые знания, полученные в последнее десятилетие о строении и функционировании локальной тканевой РАС, позволили предположить, что главный компонент РАС — AT II — может угнетать синтез инсулина островковыми клетками, а также регулировать чувствительность тканей к действию инсулина.

В экспериментальных исследованиях доказано, что возрастающие дозы AT II угнетают синтез инсулина в ответ на введение глюкозы высокой концентрации [9]. При инкубации изолированных островков поджелудочной железы мышей, помещенных в гипергликемический раствор (16,7 ммоль/л) с AT II, происходило дозозависимое подавление секреции инсулина (рис. 12.1). Концентрация AT II, равная 100 нмоль/л, полностью блокировала секрецию инсулина. Если же к инкубационной среде добавляли блокатор АТ,-рецепторов лоза- ратан, то секреция инсулина полностью восстанавливалась [9]. Был сделан вывод о том, что AT II специфически блокирует секрецию инсулина (3-клетками островков поджелудочной железы путем соединения с АТ,-рецепторами.

В эксперименте С. Tikellis и соавт. [10] показано, что высокая экспрессия компонентов РАС в поджелудочной железе крыс тесно корре-

лирует с нарушением архитектоники островковых клеток, что проявляется усилением фиброза и апоптоза р-клеток, а также повышенной активностью маркеров окислительного стресса.

Высокая активность компонентов РАС лежит в основе и другого механизма, участвующего в развитии СД типа 2, — инсулинорезистентности. Установлено, что AT II блокирует основной метаболический эффект инсулина — транспорт глюкозы в клетки — и усиливает пролиферативное и атерогенное действие инсулина (рис. 4.6) [11].

Таким образом, высокая активность компонентов РАС влияет на два ведущих патогенетических механизма, лежащих в основе развития СД типа 2: усиливает ИР периферических тканей и снижает синтез инсулина поджелудочной железой.

Поэтому вполне оправдано предполагать, что блокада РАС будет оказывать профилактическое воздействие на развитие СД типа 2.

Обсуждается также и роль локальной РАС жировой ткани в возникновении СД типа 2. Адипоциты висцеральной жировой ткани необычайно богаты рецепторами к AT II. Блокада этих рецепторов приводит к нарушению дифференцировки и созревания жировых клеток. В результате больших зрелых клеток становится больше по сравнению с количеством новых незрелых адипоцитов. Зрелые клетки в большей степени способны

Снижение относительного риска развития СД типа 2 (RRR) на фоне применения иАПФ или антагонистов АТ^рецепторов

захватывать и аккумулировать в себе жир, что соответственно сопровождается меньшим накоплением жира в клетках печени и скелетной мускулатуры. Таким образом, изменение дифференцировки жировой ткани и перераспределение жира под воздействием блокаторов РАС может повысить чувствительность периферических тканей к инсулину. Однако справедливость этих предположений требует подтверждения методом магнитно-резонансной спектрометрии абдоминального жира, жира печени и скелетных мышц при длительном лечении блокаторами РАС.

Между тем в клинической практике большое количество рандомизированных исследований, оценивающих эффективность блокаторов РАС у больных с АГ, уже доказали, что у больных, получавших блокаторы РАС (иАПФ или АРА), риск развития СД типа 2 был значимо ниже, чем у больных, получающих другую антигипертензивную терапию или плацебо (см. таблицу).

Суммируя данные перечисленных выше исследований, можно утверждать, что иАПФ и АРА оказывают схожий превентивный эффект в отношении развития СД типа 2, снижая его риск в среднем на 23 %.При анализе первых данных о снижении риска СД типа 2 в исследованиях САРРР и НОРЕ предполагали, что этот эффект связан с сосудорасширяющим действием иАПФ, улучшением микроциркуляции тканей (в основном, мышечной) и усилением захвата глюкозы мышцами.

Однако не всегда устранение ИР при лечении блокаторами РАС можно объяснить изменениями микроциркуляции. Клеточные механизмы воздействия блокаторов РАС на чувствительность тканей к инсулину были расшифрованы в экспериментальных исследованиях. Было показано, что улучшение чувствительности тканей к инсулину при воздействии блокаторов РАС происходит также и в культуре клеток, что не может быть обусловлено изменением микроциркуляции [12]. В этом случае снижение ИР культуры мышечных клеток происходило вследствие повышения активности транспортера глюкозы типа 4 (GLUT-4) и активности гексокина- зы — ключевого фермента метаболизма глюкозы в мышцах. Кроме того, на модели ZDF-крыс (с ожирением и диабетом) блокаторы РАС устраняли ингибирующий эффект AT II на PI3-K (фермент, необходимый для передачи внутриклеточного сигнала от инсулина к транспортерам глюкозы) [13], что также повышало эффективность эндогенного инсулина.

Другое экспериментальное исследование на модели крыс, имеющих СД и ожирение, показало, что применение блокаторов РАС (пе- риндоприл или ирбесартан) не только восстанавливало первую фазу секреции инсулина, но и сопровождалось улучшением архитектоники (3-клеток поджелудочной железы: отмечалось снижение фиброза и усиление их пролиферации [10].

Таким образом, экспериментальные исследования объясняют механизм защитного действия блокаторов РАС в отношении развития СД типа 2.

В настоящее время интерес к блокаторам активности РАС как потенциальным «защитникам» от СД типа 2 еще более возрос. Инициированы новые широкомасштабные рандомизированные клинические исследования у больных с АГ, базирующиеся на применении наиболее перспективной группы препаратов — АРА, которые обладают рядом преимуществ по сравнению с широко используемыми ныне иАПФ. Важнейшими из них являются:

• более полная блокада тканевого AT II;

• одновременная стимуляция АТ,-рецепторов на фоне блокады АТ^ рецепторов, что приводит к дополнительному сосудорасширяющему эффекту;

• отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать таких побочных реакций, свойственных иАПФ, как кашель, крапивница, аллергические отеки;

• отсутствие «эффекта ускользания» от действия АРА, характерного для иАПФ и проявляющегося в снижении их эффективности при длительном применении.

<< | >>
Источник: Дедов И.И., Шестакова М.В.. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. — М.: ООО «Меди- Д26 цинское информационное агентство»,2006— 344 с.: ил., табл.. 2006

Еще по теме Механизмы «антидиабетического» действия блокаторов РАС:

  1. Механизмы действия иАПФ и АК
  2. Механизм действия
  3. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  4. Механизмы действия ГК
  5. Глава З МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ
  6. Механизм действия
  7. Механизм действия антибиотиков
  8. Механизм действия
  9. Механизм действия адъювантов
  10. Механизмы действия ноотропов
  11. Механизм действия, местных анестетиков
  12. Механизмы действия физических упражнений
  13. Механизм действия местных анестетиков
  14. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ антибиотиков
  15. СУБСТРАТНАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  16. «Геномный» механизм действия анаболических стероидов
  17. Механизмы действия интерлейкина-1 при лихорадке
  18. Механизм действия гормона роста и ИФР-1
  19. Механизм действия на циклооксигеназу жирных кислот
  20. Другие представления о механизмах действия потенцированного вещества