<<
>>

Побочные действия тиазидных диуретико

нарушения Электролитные

нарушения

Поражение органов
ИР Гипокалиемия Снижение СКФ
Гипергликемия Гипонатриемия (противопоказаны
Гиперлипидемия Гипохлоремия при СКФ < 40 мл/мин)
Гиперурикемия Гиперкальциемия

Диабетогенный эффект тиазидных диуретиков долгое время был препятствием для их назначения у больных с высоким риском СД типа 2.

Этот эффект связан с усилением ИР тканей и развитием гипергликемии под влиянием тиазидов. Механизм диабетогенного эффекта тиазидов обусловлен выраженным калийвыводящим действием этих препаратов. Потеря внеклеточного и внутриклеточного калия в (3-клетках поджелудочной железы под воздействием тиазидов приводит к нарушению секреции инсулина и гипергликемии. Чем больше диуретик выводит калий, тем выше его диабетогенный эффект. При детальном изучении тиазидных диуретиков оказалось, что калийвыводящий эффект тиазидов носит исключительно дозозависимый характер. Дозозависимость калийвыводящего эффекта ги- потиазида (наиболее широко используемого в России тиазидного диуретика) представлена в табл. 10.4.

Следовательно, при дозе гипотиазида 12,5 мг/сут и менее его калийвыводящий эффект незначителен.

Если сила калийвыводящего эффекта тиазидов зависит от дозы препарата, то и диабетогенное действие этих диуретиков (напрямую связанное с концентрацией калия) также должно быть дозозависимым, т. е.

быть максимальным при высоких дозах препарата и минимальным при низких. Действительно, многоцентровые исследования показали, что чем меньше доза принимаемого тиазида, тем меньше его влияние на углеводный обмен. При дозе гипотиазида выше 50 мг/сут
Таблица 10.4. Зависимость калийвыводящего эффекта гипотиазида от его дозы
Доза, мг/сут Снижение уровня К сыворотки крови, ммоль/л
50-100 На 0,5-0,8
25 На 0,3-0,4
12,5 Незначительно

Таблица 10.5. Зависимость метаболизма глюкозы от дозы тиазидных диуретиков
Исследование I Препарат (доза) I Длительность

лечения

Гипергликемия (тиазид и плацебо)
MRFIT Гипотиазид 50-100мг 6 лет 7и2%
SHEP Хлорталидон 12,5-25 мг Згода Различия недостоверны
TOMHS Хлорталидон 15 мг 2 года Различия недостоверны

Примечание: MRFIT — Multiple Risk Factor Intervention trial; SHEP — Systolic Hypertension in Eldery Project; TOMHS — Treatment of Mild Hypertension Study.

риск СД типа 2 достигал 7 % (исследование MRFIT), при дозе 25 мг и менее достоверного увеличения риска СД типа 2 не отмечено (исследования SHEP, TOMHS) (табл.

10.5).

В масштабном популяционном исследовании ARIC [5], которое включало более 12 000 лиц без СД, было показано, что прием тиазидных диуретиков в дозе 12,5-25 мг/сут в течение 6 лет не сопровождается увеличением риска СД типа 2 (ОР = 0,91).

Таким образом, многоцентровые контролируемые исследования подтвердили, что опасность развития СД типа 2 de novo при длительном применении тиазидных диуретиков минимальна при их дозе не выше 25 мг/сут.

Влияние тиазидных диуретиков на липидный обмен зависит в большей степени от длительности приема препарата и в меньшей от его дозы. Так, при приеме тиазидов в течение 3-12 мес. уровень ХС сыворотки крови повышается на 5-7 % [6].

В то же время рандомизированные плацебоконтролируемые клинические исследования показали, что длительный прием препаратов (в течение 3-5 лет) практически не влияет на показатели липидно-

Таблица 10.6. Влияние длительного применения тиазидных диуретиков на липидный обмен
Исследование Препарат (доза) Длительность лечения, годы Изменение уровня ОХ от исходного, Д мг%
HAPPHY Гипотиазид 50 мг 4 о (нд)
EWPHE Гипотиазид 25 мг 3 -18 (нд)
MRC у пожилых Гипотиазид 25 мг 5 +4 (нд)
SHEP Хлорталидон < 25 мг 3 +1 (нд)

Примечание: HAPPHY — Heart Attack Primary Prevention in Hypertension; EWPHE — European Working Party on High Blood pressure in the Elderly; MRC—Medical Research Council Study; SHEP—Systolic Hypertension in the Elderly Program; нд — недостоверно.

го обмена (табл. 10.6). При этом в исследованиях HAPPHY и EWPHE отмечалась исходная гиперхолестеринемия (уровень ОХ сыворотки крови превышал 6,5 ммоль/л).

Таким образом, нет убедительных данных о том, что тиазидные диуретики нельзя назначать лицам с дислипидемией, если они необходимы для снижения уровня АД.

Гиперурикемия. У 5-15% пациентов, длительно применяющих тиазидные диуретики, повышается уровень МК в сыворотке крови, что иногда может спровоцировать типичную картину подагры. Происходит это, возможно, из-за конкурентного связывания диуретиками места канальцевой экскреции МК. Кроме того, уменьшение объема циркулирующей жидкости повышает реабсорбцию уратов [7]. Влияние тиазидов на уровень мочевой кислоты также дозозависимое и выражено незначительно при лечении низкими дозами тиазидов (12,5-25 мг гипотиазида, 12,5 мг хлорталидона).

Гиперкальциемия. Тиазидные диуретики вызывают кальцийзадер- живающий эффект, что у женщин в менопаузе и пожилых лиц может дать положительный эффект как профилактика остеопороза. Имеются данные, что длительный прием тиазидных диуретиков снижает частоту переломов у лиц с остеопорозом.

Снижение фильтрационной функции почек. Тиазидные диуретики, активируя канальцевоклубочковый механизм обратной связи, снижают СКФ, в связи с чем противопоказаны при ХПН (СКФ < 40 мл/мин).

Антигипертензивный эффект тиазидов также дозозависимый. При дозе гипотиазида 50-100 мг/сут гипотензивный эффект отмечается у 80-90 % больных, при дозе 25 мг — у 60-75 %, а при дозе

12.5 мг/сут — только у 50-60 % больных. Таким образом, низкие дозы тиазидов метаболически нейтральны (не вызывают диабетогенного и дислипидемического эффектов), но при монотерапии недостаточно эффективны как антигипертензивные средства. Поэтому при СД ти- азидные диуретики не применяются как монотерапия АГ, а используются в малых дозах в комбинации с другими антигипертензивными препаратами: иАПФ (для подавления активности РАС) или с ББ (для угнетения активности СНС).

Тиазидоподобные диуретики. К этой категории относятся новые препараты, структурно схожие с тиазидными диуретиками, но существенно отличающиеся от них по своим свойствам.

Одним из наиболее эффективных представителей тиазидоподобных диуретиков является индапамид (арифон ретард). Этот препарат обладает незначительной диуретической активностью, но выраженным антигипертензивным свойством, связанным с прямым сосудорасширяющим действием. В начале 1970-х годов этот препарат был зарегистрирован в дозе 2,5 мг и характеризовался быстрым высвобождением и относительно коротким периодом действия. В настоящее время на рынке представлен препарат индапамид-ретард (арифон ретард) в дозе

1.5 мг с замедленным высвобождением и суточным периодом действия. Этот препарат обладает минимальным калийвыводящим свойством и, следовательно, не оказывает диабетогенного действия, абсолютно безопасен не только у больных СД, но и у пациентов с высоким риском СД. Благодаря уменьшенной суточной дозе при применении формы Арифона ретард замедленного высвобождения частота развития гипо- калиемии ниже на 62,4 % в сравнении с индапамидом 2,5 мг.

На фоне терапии Арифоном ретард в начале лечения может наблюдаться клинически незначимое повышение уровня мочевой кислоты, который в дальнейшем возвращается к исходному значению.

В двух крупных рандомизированных исследованиях показано, что индапамид-ретард не только является эффективным и метаболически нейтральным антигипертензивным препаратом, но и обладает свойствами кардио- и нефропротекции (исследования LIFE и NESTOR (см. ниже).

«Петлевые» диуретики. Эти препараты воздействуют на толстые восходящие отделы петли Генле (отсюда название «петлевые»), где со стороны просвета канальца блокируют реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды, что вызывает выраженный диурез и натрийурез (рис. 10.1). Основным показанием для назначения «петлевых» диуретиков служит выраженный отечный синдром, поскольку эти препараты являются самыми мощными диуретическими средствами. В отличие от тиазидов, неэффективных при ХПН, «петлевые» диуретики показаны не только при сохранной фильтрационной функции почек, но и на выраженной стадии ХПН. Эти препараты попадают в просвет нефрона в результате секреции в проксимальном канальце. Однако при тяжелой стадии ХПН (СКФ < 40-50 мл/мин) процесс канальцевой секреции «петлевых» диуретиков резко снижается. Поэтому для обеспечения высокого диуретического эффекта необходимо использовать большие дозы фуросемида — иногда до 600-800 мг/сут [8].

Длительность действия зарегистрированных в России «петлевых» диуретиков (фуросемид, буфенокс, урегит) не превышает 4-6 ч при пероральном приеме и 1,5-3 ч при внутривенном введении. Иными словами, эти препараты являются короткодействующими средствами. После окончания действия фуросемида нередко развивается феномен «рикошета», т. е. состояние антинатрийуреза. При этом почечная экскреция Na становится ниже исходного уровня. Поэтому для достижения стойкого антидиуретического и антигипертензивного эффекта суточная доза «петлевых» диуретиков должна быть распределена на 2-3 приема [8].

В последние годы появились сообщения о том, что для преодоления феномена «рикошета» «петлевые» диуретики на стадии ХПН можно сочетать с приемом тиазидов вне зависимости от выраженности почечной недостаточности. Обоснованность сочетанного применения препаратов разных групп обусловлена тем, что тиазиды способны: 1) усиливать действие «петлевых» диуретиков на стадии ХПН и 2) снижать гиперкальциурию, вызываемую фуросемидом.

Побочные эффекты этой группы диуретиков выражены в меньшей степени, чем у тиазидов.

<< | >>

Еще по теме Побочные действия тиазидных диуретико:

  1. Побочные действия «петлевых» диуретико
  2. 43.Побочное действие лекарств
  3. ОСЛОЖНЕНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ПРЕПАРАТОВ ТЕОФИЛЛИНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ:
  4. Классификация диуретиков
  5. Диуретики
  6. Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ диуретиками
  7. Тиазидовые диуретики
  8. Фармакологическая характеристика диуретиков
  9. ЭФФЕКТИВНЫЙ ДИУРЕТИК
  10. Диуретики в лечении патологии почек
  11. Доказательная медицина об эффективности диуретиков при СД
  12. 13.Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диуретики (мочегонные средства)
  13. Побочные эффекты
  14. Побочные эффекты
  15. Типичные побочные эффекты антиаритмических препаратов
  16. Токсические побочные эффекты
  17. Побочные эффекты АБ